Dose quotidienne unique de trientine pour le traitement d'entretien de la maladie de Wilson

La maladie de Wilson est un trouble génétique du métabolisme du cuivre hérité d'un mode autosomique récessif qui touche environ 1/30 000 individus. Le traitement de ces personnes consiste en un traitement médical, qui dure toute la vie, ou en une transplantation hépatique. La thérapie médicale utilise des agents chélateurs, la pénicillamine et la trientine, ou le zinc, chacun administré en plusieurs doses quotidiennes (1). On estime qu'environ 10 à 50 % des individus ont une certaine période de non-adhésion à leur traitement au cours de leur vie. Les conséquences du non-respect comprennent des lésions hépatiques, une insuffisance hépatique, des troubles neurologiques et la mort. Certaines personnes non adhérentes peuvent être sauvées par la réintroduction d'un traitement médical, tandis que d'autres nécessitent une transplantation hépatique (1-4). En plus de la souffrance humaine engendrée par l'avancée de la maladie d'un individu souffrant de non-observance, l'incapacité physique ou mentale subie ou la nécessité d'une transplantation hépatique alourdit considérablement le coût des soins à vie. La simplification du schéma thérapeutique actuel pour le traitement d'entretien à long terme de la maladie de Wilson devrait améliorer l'adhésion des patients. Cela se traduira par un avantage positif à long terme pour les patients, leurs soignants et leurs soutiens, et pour la société dans son ensemble.

Le traitement d'entretien actuel de la maladie de Wilson comprend les agents chélateurs pénicillamine et trientine, ou zinc. Des doses quotidiennes multiples (trois ou quatre) sont recommandées par les premières études sur ces médicaments, par le fabricant et par les médecins traitants (1,5-8). Comme indiqué ci-dessus, l'adhésion du patient au traitement, et en particulier aux multiples doses quotidiennes, est souvent incomplète. Il y a eu une augmentation du traitement d'autres troubles courants avec des médicaments pouvant être administrés en une seule dose quotidienne. À titre d'exemple, certains antihypertenseurs et antidépresseurs sont disponibles dans des formulations à libération prolongée, permettant une seule dose quotidienne. Aucun des agents actuellement disponibles pour le traitement de la maladie de Wilson n'a une formulation comparable. De plus, même si une formulation orale à libération prolongée était disponible, il n'est pas certain qu'elle serait efficace. Dans une formulation à libération prolongée, le site d'absorption du médicament peut ne pas être maintenu de manière adéquate, et la liaison aux aliments ingérés peut interférer avec sa fonction.

Le choix de la trientine comme agent unique à utiliser pour l'étude découle de l'expérience personnelle du chercheur principal avec son utilisation dans le cadre clinique et dans un essai clinique (1, 9). Ce médicament a un excellent profil d'innocuité et est efficace pour éliminer le cuivre de l'organisme lorsqu'il est administré en dehors des repas (1,4,10). Des études antérieures ont montré l'efficacité de l'élimination du cuivre par administration à plusieurs doses quotidiennes (10,11). La quantité de cuivre excrétée quotidiennement dans l'urine des patients dépend de la dose et dépend également de la phase de traitement. Dans la période de traitement initiale, il y a un plus grand efflux de cuivre dans l'urine des patients traités avec des agents chélateurs, et avec le temps, cette quantité diminue. Par exemple, les patients maintenus sous d-pénicillamine peuvent initialement excréter plus d'un milligramme de cuivre sur une période de 24 heures, mais avec le temps, ils excréteront environ 250 mcg de cuivre par jour. De même, les patients maintenus sous trientine en monothérapie peuvent excréter un peu moins mais des quantités comparables de cuivre (11). Dans les essais sur la trientine pour les maladies neurologiques, la quantité de cuivre sérique libre et de cuivre urinaire était stable à la fin de la période initiale de 8 semaines chez la plupart des patients (9). Une fois que l'équilibre est atteint en ce qui concerne l'équilibre du cuivre et que la fonction hépatique est stabilisée, le traitement d'entretien est orienté vers une plus petite élimination négative nette du cuivre sur une base quotidienne. Par conséquent, une élimination adéquate du cuivre devrait être possible avec une dose appropriée de trientine administrée une fois par jour, car il est connu qu'il existe une relation dose-réponse entre l'excrétion de trientine et de cuivre.

Des preuves à l'appui suggérant que la dose quotidienne unique proposée dans cette étude sera un traitement efficace ont été récemment obtenues par l'examen de trois études de cas individuelles. Ces trois patients, deux suivis par l'investigateur principal (MLS) et le troisième connu de lui mais suivi localement, ont déclaré prendre leur trientine en une seule prise quotidienne. Deux des patients avaient présenté une maladie neurologique de Wilson, tandis que le troisième était un patient présymptomatique identifié par dépistage familial ; tous étaient à des années de leur traitement initial. Deux des trois ont changé leur schéma thérapeutique pour un traitement une fois par jour sans l'avis de leur médecin en raison de difficultés à prendre plusieurs doses pendant leurs heures de travail ou d'interférences avec la prise d'autres médicaments, et le troisième l'a fait sur les conseils d'un autre médecin. Chacun de ces patients avait utilisé un traitement à dose unique pendant des années (intervalle 2-15). Les données de laboratoire pour ces individus ont démontré une fonction hépatique normale et un bon contrôle du cuivre, et les examens ont montré qu'ils étaient cliniquement stables. Tous les trois avaient déjà été traités avec de la d-pénicillamine puis de la trientine en plusieurs doses quotidiennes.

Conception et méthodes expérimentales :

Conception expérimentale : Les patients répondant aux critères d'inclusion seront invités à donner leur consentement pour participer à cette étude avant l'entrée dans l'essai clinique. Les patients seront évalués avant le début de l'étude par le chercheur principal ou un co-chercheur afin de documenter les antécédents médicaux et les résultats de l'examen physique. Des études de laboratoire initiales seront effectuées pour déterminer l'état actuel de la maladie du foie et de l'équilibre en cuivre du patient. Une histoire sera obtenue sur le traitement de leur maladie de Wilson, et les patients seront invités à remplir un questionnaire de pré-étude.

Les études de sang et d'urine avant l'entrée comprendront: CBC avec plaquettes; Bilan de la fonction hépatique (AST, ALT, phosphatase alcaline, bilirubine totale, bilirubine directe, GGPT, albumine), INR, cuivre sérique, céruloplasmine sérique, ANA avec titre, VS, test de grossesse, urine de 24 heures pour le cuivre et le zinc et volume, analyse d'urine et un test non invasif pour la fibrose hépatique (Fibrotest, Prometheus) Un questionnaire sera administré avant l'entrée dans cette étude et à la fin de la période d'étude. Ce questionnaire est conçu pour se concentrer sur l'utilisation par les patients de leurs médicaments actuels et, à la fin de la période, pour déterminer si le régime une fois par jour était une intervention utile pour eux.

Pendant la première partie de l'étude (3 mois), le patient sera observé sur son traitement actuel avec des analyses de laboratoire effectuées avant l'entrée dans l'étude et mensuellement pour les mesures de base de la fonction hépatique et du statut en cuivre. Par la suite, et pendant le reste de la période d'étude, les patients recevront Trientine à une dose d'environ 15 mg/kg arrondie à la dose supérieure de 250 ou 300 mg en une seule dose quotidienne. La dose quotidienne entière sera prise en une fois le matin une heure avant tout repas. Les patients seront suivis mensuellement pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois par des tests sanguins et urinaires répétés comme indiqué ci-dessus, à l'exception du Fibrotest, de l'ANA et de la VS qui seront administrés avant l'administration du médicament à l'étude, et 12 des mois plus tard. Cet intervalle de surveillance dépasse la fréquence à laquelle les patients sont normalement vus pour leur traitement d'entretien, qui varie de 3 à 6 mois avec la limite supérieure pour les patients ayant une bonne observance du traitement antérieur. Les patients seront examinés au début de l'essai, après 3 mois après avoir reçu le médicament à l'étude, et à nouveau après 6 et 12 mois de traitement (fin de l'essai). Un journal d'étude mensuel sera tenu par le patient pour enregistrer sa prise de médicaments et tout effet indésirable de son traitement, et sera envoyé au coordinateur de l'étude.

Pour un suivi à long terme, les patients peuvent consulter le Dr Schilsky dans notre clinique à des intervalles de 6 mois pendant jusqu'à dix ans (l'intervalle de routine pour les soins de suivi pour la plupart des patients atteints de la maladie de Wilson sous traitement d'entretien) et la norme de soins des tests de laboratoire seront effectués. Le patient sera invité à remplir un court questionnaire, et les données de cette visite seront collectées et enregistrées sur le formulaire de rapport de cas. Si un patient n'est pas en mesure de se rendre sur le site de l'étude, le questionnaire peut être rempli par entretien téléphonique et des demandes de laboratoire peuvent être envoyées au patient pour qu'il subisse des tests et un examen physique sur place. Les résultats de ces tests et évaluations seront transmis à notre site pour examen et saisie de données.

La pharmacie de l'étude délivrera les médicaments lors de la visite après le troisième mois de suivi (avant le début initial du traitement), puis à intervalles de 90 jours. Tous les médicaments non utilisés seront retournés à la pharmacie de l'étude.

Groupe d'étude méthodologique : Patients avec un diagnostic établi de maladie de Wilson qui ont été traités pour leur maladie pendant au moins un an, une maladie hépatique compensée et/ou une maladie neurologique ou psychiatrique stable. Les tests biochimiques doivent démontrer une élévation normale ou minimale de l'ALT sérique (