Dosis única diaria de trientina para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson es un trastorno genético del metabolismo del cobre que se hereda de forma autosómica recesiva y afecta a aproximadamente 1/30 000 individuos. El tratamiento para estos individuos consiste en terapia médica, que es de por vida, o trasplante de hígado. La terapia médica utiliza agentes quelantes, penicilamina y trientina, o zinc, cada uno administrado en múltiples dosis diarias (1). Se estima que ~ 10-50% de las personas tienen algún período de falta de adherencia a su terapia durante su vida. Las consecuencias de la falta de adherencia incluyen lesión hepática, insuficiencia hepática, deterioro neurológico y muerte. Algunas personas que no cumplen pueden ser rescatadas mediante la restitución de la terapia médica, mientras que otras requieren un trasplante de hígado (1-4). Además del sufrimiento humano engendrado por el avance de la enfermedad de un individuo que sufre por la falta de adherencia, la discapacidad física o mental sufrida o la necesidad de un trasplante de hígado aumenta en gran medida su costo de atención de por vida. Simplificar el régimen de tratamiento actual para la terapia de mantenimiento a largo plazo para la enfermedad de Wilson debería mejorar la adherencia del paciente. Esto se traducirá en un beneficio positivo a largo plazo para los pacientes, sus cuidadores y apoyos, y para la sociedad en su conjunto.

La terapia de mantenimiento actual para la enfermedad de Wilson incluye los agentes quelantes penicilamina y trientina o zinc. Se recomiendan dosis diarias múltiples (tres o cuatro) a partir de los primeros estudios sobre estos medicamentos, por parte del fabricante y de los médicos tratantes (1,5-8). Como se señaló anteriormente, la adherencia del paciente al tratamiento, y en particular a las dosis diarias múltiples, a menudo es incompleta. Ha habido un aumento en el tratamiento de otros trastornos comunes con medicamentos que se pueden administrar en una sola dosis diaria. Como ejemplo, algunos antihipertensivos y antidepresivos están disponibles en formulaciones de liberación prolongada, lo que hace posible una sola dosis diaria. Ninguno de los agentes actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Wilson tiene una formulación comparable. Además, incluso si estuviera disponible una formulación oral de liberación prolongada, no es seguro que sea eficaz. En una formulación de liberación prolongada, es posible que el sitio de absorción del medicamento no se sostenga adecuadamente y la unión a los alimentos ingeridos puede interferir con su función.

La elección de la trientina como agente único para su uso en el estudio proviene de la experiencia personal del investigador principal con su uso en el entorno clínico y en un ensayo clínico (1, 9). Este fármaco tiene un excelente perfil de seguridad y es eficaz para eliminar el cobre del organismo cuando se administra aparte de las comidas (1,4,10). Estudios previos han demostrado la eficacia de la eliminación de cobre mediante la administración en múltiples dosis diarias (10,11). La cantidad de cobre excretada en la orina de los pacientes diariamente depende de la dosis y también depende de la fase del tratamiento. En el período de tratamiento inicial, hay una mayor salida de cobre en la orina de los pacientes tratados con agentes quelantes, y con el tiempo esta cantidad disminuye. Por ejemplo, los pacientes que reciben d-penicilamina inicialmente pueden excretar más de un miligramo de cobre en un período de 24 horas, pero con el tiempo excretarán ~250 mcg de cobre por día. De manera similar, los pacientes que reciben trientina como terapia única pueden excretar cantidades de cobre ligeramente menores pero comparables (11). En los ensayos de trientina para enfermedades neurológicas, la cantidad de cobre libre en suero y cobre en orina se mantuvo estable al final del período inicial de 8 semanas en la mayoría de los pacientes (9). Una vez que se logra el equilibrio con respecto al balance de cobre y se estabiliza la función hepática, la terapia de mantenimiento se orienta hacia una menor eliminación negativa neta de cobre diariamente. Por lo tanto, debería ser posible lograr una eliminación adecuada de cobre con una dosis adecuada de trientina administrada una vez al día, ya que se sabe que existe una respuesta a la dosis entre la excreción de trientina y cobre.

La evidencia de apoyo que sugiere que la dosis única diaria propuesta en este estudio será una terapia efectiva se obtuvo recientemente mediante la revisión de tres estudios de casos individuales. Estos tres pacientes, dos seguidos por el investigador principal (MLS) y el tercero conocido por él pero seguido localmente, informaron haber tomado su trientina en una dosis diaria única. Dos de los pacientes habían presentado enfermedad neurológica de Wilson, mientras que el tercero era un paciente presintomático identificado por cribado familiar; todos estaban años fuera de su tratamiento inicial. Dos de los tres cambiaron sus regímenes a un tratamiento de una vez al día sin el consejo de su médico debido a la dificultad para tomar dosis múltiples durante sus horas de trabajo o la interferencia con la toma de otros medicamentos, y el tercero lo hizo por consejo de otro médico. Cada uno de estos pacientes había usado una terapia de dosis única durante años (rango 2-15). Los datos de laboratorio de estos individuos demostraron una función hepática normal y un buen control del cobre, y los exámenes mostraron que estaban clínicamente estables. Los tres habían sido tratados previamente con d-penicilamina y luego con trientina en múltiples dosis diarias.

Diseño y métodos experimentales:

Diseño experimental: A los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión se les pedirá su consentimiento para participar en este estudio antes de ingresar al ensayo clínico. Los pacientes serán evaluados antes del inicio del estudio por el investigador principal o un co-investigador para documentar el historial médico y los hallazgos del examen físico. Se realizarán estudios de laboratorio iniciales para determinar el estado actual de la enfermedad hepática y el balance de cobre del paciente. Se obtendrá un historial sobre el tratamiento de la enfermedad de Wilson y se pedirá a los pacientes que completen un cuestionario previo al estudio.

Los estudios de sangre y orina previos al ingreso incluirán: CBC con plaquetas; Panel de función hepática (AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, bilirrubina directa, GGPT, albúmina), INR, cobre sérico, ceruloplasmina sérica, ANA con título, ESR, prueba de embarazo, orina de 24 horas para cobre y zinc y volumen, análisis de orina y una prueba no invasiva para la fibrosis hepática (Fibrotest, Prometheus) Se administrará un cuestionario antes de ingresar a este estudio y al final del período de estudio. Este cuestionario está diseñado para centrarse en el uso de los medicamentos actuales por parte de los pacientes y, al final del período, para determinar si el régimen de una vez al día fue una intervención útil para ellos.

Durante la primera parte del estudio (3 meses), se observará al paciente con su terapia actual con análisis de laboratorio realizados antes del ingreso al estudio y mensualmente para las mediciones iniciales de la función hepática y el estado del cobre. Posteriormente, y durante el resto del período de estudio, los pacientes recibirán Trientine en una dosis de ~15 mg/kg redondeada hacia arriba a los 250 o 300 mg más cercanos en una sola dosis diaria. La dosis diaria completa se tomará de una vez por la mañana una hora antes de cualquier comida. Los pacientes serán monitoreados mensualmente durante los primeros tres meses y, posteriormente, cada tres meses mediante análisis repetidos de sangre y orina como se indicó anteriormente, con la excepción de Fibrotest, ANA y ESR que se administrarán antes de que se administre el fármaco del estudio, y 12 meses después. Este intervalo de monitoreo excede la frecuencia con la que normalmente se ve a los pacientes para su terapia de mantenimiento, que varía de intervalos de 3 a 6 meses con el límite superior para aquellos pacientes con buena adherencia a la terapia anterior. Los pacientes serán examinados al comienzo del ensayo, después de 3 meses de haber recibido el fármaco del estudio y nuevamente después de 6 y 12 meses de tratamiento (final del ensayo). El paciente mantendrá un registro mensual del estudio para registrar su administración de medicamentos y cualquier efecto adverso de su tratamiento, y se lo enviará al coordinador del estudio.

Para el seguimiento a largo plazo, los pacientes pueden visitar al Dr. Schilsky en nuestra clínica en intervalos de 6 meses durante un máximo de diez años (el intervalo de rutina para la atención de seguimiento para la mayoría de los pacientes con enfermedad de Wilson en terapia de mantenimiento) y el estándar de atención se realizarán pruebas de laboratorio. Se le pedirá al paciente que complete un breve cuestionario, y los datos de esta visita se recopilarán y registrarán en el formulario de informe de caso. Si un paciente no puede viajar al sitio del estudio, el cuestionario se puede completar mediante una entrevista telefónica y se pueden enviar solicitudes de laboratorio al paciente para que se realicen las pruebas y el examen físico localmente. Los resultados de estas pruebas y la evaluación se enviarán a nuestro sitio para su revisión e ingreso de datos.

La farmacia del estudio dispensará los medicamentos en la visita después del tercer mes de seguimiento (antes del comienzo inicial del medicamento) y, posteriormente, en intervalos de 90 días. Todos los medicamentos no utilizados se devolverán a la farmacia del estudio.

Grupo de Estudio de Metodología: Pacientes con diagnóstico establecido de enfermedad de Wilson que hayan sido tratados de su enfermedad durante al menos un año, enfermedad hepática compensada y/o enfermedad neurológica o psiquiátrica estable. Las pruebas bioquímicas deben demostrar una elevación normal o mínima de la ALT sérica (