米贝地尔二盐酸盐和替莫唑胺治疗复发性胶质瘤患者
2019年5月21日 更新者：Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
一项 I 期开放标签安全性研究，用于评估接受标准、重复替莫唑胺治疗的复发性高级别胶质瘤受试者的米贝拉地尔剂量发现的药代动力学特征和耐受性
理由：米贝拉地尔二盐酸盐可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。 化疗中使用的药物，如替莫唑胺，以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。
目的：该 I 期试验正在研究二盐酸米贝拉地尔与替莫唑胺一起用于治疗神经胶质瘤患者时的最佳剂量。
研究概览
详细说明
目标：
基本的
- 确定在 150-200 mg/m² 进行性或复发性高级别神经胶质瘤受试者中，在 5 天替莫唑胺 (TMZ) 之前给予的米贝拉地尔二盐酸盐的最大耐受剂量 (MTD)。
中学
- 当米贝拉地尔剂量从 100 毫克/天的起始剂量增加，连续 7 天每天给药四次时，评估在 150-200 mg/m² TMZ 前五天给药的米贝拉地尔二盐酸盐的安全性。
- 确定米贝拉地尔的药代动力学特征。
- 在给药的最后一天确定米贝拉地尔二盐酸盐的稳态水平。
- 评估测试的米贝拉地尔二盐酸盐剂量水平的不良事件的严重性和频率，包括累积毒性和/或对不良反应的耐受性。
- 估计对米贝拉地尔二盐酸盐和替莫唑胺治疗的放射学反应的数量和类型。
- 通过氟胸苷正电子发射断层扫描 (FLT PET) 使用放射性示踪剂 [18F]-3'-fluoro-3'-deoxy-L-thymidine（仅限剂量扩展组）扫描，评估 mibefradil dihydrochloride 对肿瘤代谢的潜在影响。
大纲：这是米贝拉地尔二盐酸盐的剂量递增研究，随后是剂量扩展研究。
患者在第 1-7 天（第一疗程第 1-8 天）每天口服 4 次米贝拉地尔二盐酸盐 (PO)，并在第 8-12 天（第一个疗程第 9-13 天）口服替莫唑胺。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次治疗。
在第一个疗程期间收集血样用于药代动力学研究。
剂量扩展队列中的患者在基线和第一个疗程的第 7 天接受 [18F]-3'-fluoro-3'-deoxy-L-thymidine (FLT)-正电子发射断层扫描 (PET)。
完成研究治疗后，每 2 个月对患者进行一次随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294-3410
- UAB Comprehensive Cancer Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Johns Hopkins University
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157-1096
- Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104-4283
- Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- Hillman Cancer Center at University of Pittsburgh Cancer Institute
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 120年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
资格标准
- 受试者必须年满 18 岁。
- 受试者必须患有经组织学证实的高级神经胶质瘤（胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、混合间变性少突星形细胞瘤、间变性室管膜瘤），在标准前期放射治疗 + 替莫唑胺后呈进展性或复发性。
- 受试者必须在开始治疗后 30 天内通过 MRI 检测到可测量的对比增强进行性或复发性高级别神经胶质瘤（单个或多个病变）。
受试者必须能够耐受 MRI。 在这项研究中，CT 扫描不能替代 MRI。
* 仅限剂量扩展受试者：对比度增强区域的短轴尺寸必须至少为 1 厘米。
- 受试者必须已从与先前治疗相关的毒性中恢复到 CTCAE <2 级。 自最近一次放疗疗程、最后一剂替莫唑胺 (TMZ) 或 Gliadel 晶片放置以来，必须至少间隔 3 个月。 不允许使用替莫唑胺和 Gliadel 晶片以外的先前细胞毒性疗法。 如果先前治疗结束后超过四个月，则允许先前的抗 VEGF 治疗。 自上次使用任何其他药物治疗脑肿瘤以来，必须已过去 30 天。
- 受试者必须有一个以 150-200 mg/m2 的替莫唑胺进行再治疗的计划，每个周期 5 天；每个周期 = 28 天。 受试者必须在先前的神经胶质瘤治疗中耐受至少一个周期的替莫唑胺辅助治疗（连续 5 天使用 150-200 mg/m2）。
- 受试者的 Karnofsky 表现状态必须≥ 60%（即受试者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）。
受试者必须具有以下器官和骨髓功能：
- 血红蛋白 > 9 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数 >1,500/mcL
- 血小板 >100,000/mcL
- 总胆红素 < 机构正常上限的 3 倍*
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 机构正常上限的 3 倍*
- 肌酐在机构正常上限内或肌酐清除率 >50 mL/min/1.73 肌酐水平高于机构正常水平的受试者的 m2
- 如果高于机构正常上限但小于机构正常上限的 3 倍，开始替莫唑胺治疗的决定应仔细考虑个体患者的获益和风险。
- 受试者的血清钾、镁和钙水平必须在正常机构实验室范围内（可在筛选期间通过补充校正到这些水平）。
- 受试者必须能够提供书面知情同意书。
- 有生育能力的女性在进入研究前必须进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（适当的避孕屏障方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
- 除了经过治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，受试者必须没有并发恶性肿瘤。
- 先前患有恶性肿瘤的受试者必须无病 ≥ 五年。
- 在开始治疗之前，受试者必须维持稳定或递减的皮质类固醇方案（7 天内不增加）。
- 受试者必须确定一名护理人员/支持人员，他们同意在家中协助远程心脏监测器和测量/记录血压。
不合格标准
- 患有严重并发感染或内科疾病的受试者不符合资格，这会危及受试者在合理安全的情况下接受本方案中概述的治疗的能力。
- 除替莫唑胺外，受试者不得接受任何其他研究药物或化疗药物。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于高血压、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
- 孕妇或哺乳期妇女不符合资格。
- 具有已知活动性肝炎病史的受试者不符合资格。
- 男性筛查 QTc 间隔大于或等于 450 毫秒，女性筛查 QTc 间隔大于或等于 470 毫秒的受试者不符合资格。
- PR 间期 >250 毫秒的受试者不符合资格。
- 基线时收缩压 <100 mmHg 的受试者不符合资格。
- 服用除 β 受体阻滞剂或地高辛以外的任何抗心律失常药物或有心肌梗塞病史（六个月内）、不稳定型心绞痛、未控制的高血压或充血性心力衰竭的受试者不符合资格。
- 具有高级（二级或以上）房室传导阻滞或低于 50 BPM 的持续性窦性心动过缓的受试者不符合资格。
需要钙通道阻滞剂来控制血压并且不能转换为具有替代作用机制的抗高血压药的受试者将被排除在研究之外。 允许的抗高血压药物包括：
- 氯噻嗪
- 氢氯噻嗪
- 阿替洛尔
- 纳多洛尔
- 依那普利
- 赖诺普利，
- 依普罗沙坦
- 厄贝沙坦。
- 除普伐他汀外，受试者在试验期间不能接受任何他汀类药物。
- 需要用法莫替丁以外的 H2 阻滞剂治疗的受试者不符合资格。 如果受试者需要质子泵抑制剂 (PPI)，则可以给予埃索美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑。
- 由于与 HIV 相关的潜在中枢神经系统疾病以及意外药物相互作用的可能性，已知 HIV 阳性受试者不符合条件。
- 使用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的受试者不符合本协议的治疗条件。 先前接受过 EIAED 治疗的受试者如果在米贝地尔首次给药前已停止使用 EIAED 10 天或更长时间，则可以入组。
- 服用抗凝剂的受试者必须使用华法林或低分子肝素。 不允许使用普通肝素。 指南要求对抗凝效果进行适当监测。
- 所有需要作为 CYP 3A4、CYP 2D6 和 CYP 1A2 底物的药物的受试者均不符合资格，明确允许的除外
- 需要任何已知会与米贝拉地尔的代谢或排泄产生不利相互作用的药物的受试者不符合资格。
- 正在服用且不能停用非处方 (OTC) 药物和营养补充剂（包括草药或“中药”）的受试者不符合资格。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：剂量寻找和剂量扩展
剂量发现 4 个级别 对于所有级别： 第 1 周期米贝拉地尔 QID 给药，第 1-8 天（以适应 PK）（*第 1 天和第 8 天 2 剂）替莫唑胺每天 150-200 mg/m2，第 9-13 天； 周期 2+ 米贝拉地尔 QID，第 1-7 天替莫唑胺每天 150-200 mg/m2，第 8-12 天 剂量扩展 28 天周期 FLT PET 扫描，基线 x2，第 7 天米贝拉地尔 MTD 在第 1-7 天剂量探索 QID 确定 替莫唑胺每天 150-200 mg/m2，第 8-12 天 |
护理药物标准
FLT PET CT 示踪剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量限制性毒性
大体时间：2年
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2年
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米贝拉地尔二盐酸盐的最大耐受剂量
大体时间：2年
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确定在 150-200 mg/m2 的进行性或复发性高级别神经胶质瘤受试者中，在使用替莫唑胺 (TMZ) 五天之前给予的米贝拉地尔的最大耐受剂量 (MTD)。
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 CTCAE v. 4.0 的毒性和不良事件
大体时间：2年
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评估测试的米贝拉地尔剂量水平的不良事件的严重性和频率，包括累积毒性和/或对不良反应的耐受性。
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2年
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放射照相反应确定治疗的生物活性
大体时间：3年
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估计对米贝拉地尔和替莫唑胺治疗的放射学反应的数量和类型。
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3年
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通过稳态最大血浆浓度 (Cmax) 测量的米贝拉地尔二盐酸盐的药代动力学
大体时间：第八天
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米贝拉地尔二盐酸盐在血浆中稳态时的 Cmax (ng/mL)。
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第八天
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通过剂量扩展队列中的 [F-18]FLT PET 扫描确定，米贝拉地尔二盐酸盐对肿瘤代谢的潜在影响
大体时间：6个月
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通过使用放射性示踪剂 [18F]-3'-fluoro-3'-deoxy-L-thymidine 进行的氟胸苷正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (FLT PETCT) 扫描，评估米贝拉地尔对肿瘤代谢的潜在影响。
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6个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Matthias Holdhoff, MD、Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年5月31日
初级完成 (实际的)
2015年8月1日
研究完成 (实际的)
2017年6月1日
研究注册日期
首次提交
2011年11月23日
首先提交符合 QC 标准的
2011年11月23日
首次发布 (估计)
2011年11月28日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年5月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年5月21日
最后验证
2019年5月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ABTC-1101 CDR0000716313
- NA_00068561 (其他标识符：JHM IRB)
- M1 CA137443 (其他赠款/资助编号：NCI)
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