Mibefradil Dihydrochloride och Temozolomide vid behandling av patienter med återkommande gliom

URVALSKRITERIER

• Försökspersonerna måste vara 18 år eller äldre.
• Försökspersonerna måste ha histologiskt bevisat höggradigt gliom (glioblastom, anaplastiskt astrocytom, anaplastiskt oligodendrogliom, blandat anaplastiskt oligoastrocytom, anaplastiskt ependymom) som är progressivt eller återkommande efter standard strålbehandling i förväg + temozolomid.
• Försökspersonerna måste ha mätbart kontrastförstärkande progressivt eller återkommande höggradigt gliom (enkla eller multipla lesioner) genom MRT inom 30 dagar efter påbörjad behandling.

• Försökspersonen måste kunna tolerera MRI. Datortomografi kan inte ersätta MRI i denna studie.

  * Endast försökspersoner med dosexpansion: området för kontrastförbättring måste vara minst 1 cm i kortaxelmått.

• Försökspersonerna måste ha återhämtat sig till CTCAE grad <2 från toxicitet relaterade till tidigare behandling. Ett intervall på minst 3 månader måste ha förflutit sedan den senaste strålbehandlingskuren avslutades, den sista dosen av temozolomid (TMZ) eller placering av Gliadel-wafers. Inga tidigare cytotoxiska behandlingar förutom temozolomid och gliadelwafers är tillåtna. Tidigare anti-VEGF-terapier är tillåtna om mer än fyra månader har förflutit från slutet av tidigare behandling. 30 dagar måste ha förflutit sedan tidigare behandling av hjärntumören med andra medel.
• Försökspersonerna måste ha en plan för återbehandling med temozolomid vid 150-200 mg/m2 under 5 dagar per cykel; varje cykel = 28 dagar. Försökspersonerna måste tidigare ha tolererat minst en cykel av adjuvant temozolomidbehandling i den tidigare behandlingen av gliom (vid 150-200 mg/m2 under 5 dagar i följd).
• Försökspersoner måste ha en Karnofsky Performance Status ≥ 60 % (dvs försökspersonen måste kunna ta hand om sig själv med hjälp av andra).

• Försökspersonerna måste ha följande organ- och märgfunktion:

  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Absolut neutrofilantal >1 500/mcL
  • Blodplättar >100 000/mcL
  • Totalt bilirubin <3 gånger institutionell övre normalgräns*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3 gånger institutionell övre normalgräns*
  • Kreatinin inom institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >50 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal
  • Om över den institutionella övre normalgränsen men <3 gånger den institutionella övre normalgränsen, bör beslutet att inleda temozolomidbehandling noga överväga fördelarna och riskerna för den enskilda patienten.
• Försökspersonerna måste ha serumnivåer av kalium, magnesium och kalcium inom normala institutionella laboratorieintervall (kan korrigeras till dessa nivåer genom tillskott under screeningperioden).
• Försökspersoner måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan studiestart. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (tillräcklig barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Försökspersoner får inte ha någon samtidig malignitet förutom kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan.
• Patienter med tidigare maligniteter måste vara sjukdomsfria i ≥ fem år.
• Försökspersonerna måste hållas på en stabil eller minskande kortikosteroidregim (ingen ökning under 7 dagar) innan behandlingen påbörjas.
• Försökspersonerna måste identifiera en vårdgivare/stödperson som kommer att gå med på att hjälpa till med fjärrkontrollen av hjärtmonitorn och ta/registrera blodtrycket hemma.

INTE BEHÖRIGHETSKRITERIER

• Försökspersoner med allvarlig samtidig infektion eller medicinsk sjukdom, som skulle äventyra patientens förmåga att få den behandling som beskrivs i detta protokoll med rimlig säkerhet, är inte berättigade.
• Försökspersoner kanske inte får några andra prövningsmedel eller kemoterapeutiska medel än temozolomid.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, högt blodtryck, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor eller de som ammar är inte berättigade.
• Försökspersoner med en historia av känd aktiv hepatit är inte berättigade.
• Försökspersoner med ett screening-QTc-intervall som är större än eller lika med 450 mS för män, 470 mS för kvinnor är inte berättigade.
• Försökspersoner med ett PR-intervall >250 mSek är inte berättigade.
• Patienter med ett systoliskt blodtryck <100 mmHg vid baslinjen är inte berättigade.
• Personer som tar någon annan medicin mot arytmi än betablockerare eller digoxin eller med en historia (inom sex månader) av hjärtinfarkt, instabil angina, okontrollerad hypertoni eller kronisk hjärtsvikt är inte berättigade.
• Försökspersoner med höggradig (andra graden eller högre) AV-block eller ihållande sinusbradykardi på mindre än 50 BPM är inte berättigade.

• Försökspersoner som behöver en kalciumkanalblockerare för blodtryckskontroll och som inte kan bytas till ett blodtryckssänkande medel med en alternativ verkningsmekanism kommer att uteslutas från studien. Tillåtna antihypertensiva läkemedel inkluderar:

  • klortiazid
  • hydroklortiazid
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartan
  • irbesartan.
• Försökspersoner kan inte få någon statin under prövningen förutom pravastatin.
• Försökspersoner som behöver behandling med en H2-blockerare, annan än famotidin, är inte berättigade. Om patienten behöver en protonpumpshämmare (PPI) kan esomeprazol, pantoprazol eller rabeprazol ges.
• Kända HIV-positiva försökspersoner är inte berättigade på grund av potentiella CNS-tillstånd associerade med HIV och möjligheten till oväntade läkemedelsinteraktioner.
• Patienter på enzyminducerande antiepileptika (EIAED) är inte berättigade till behandling enligt detta protokoll. Patienter som tidigare behandlats med EIAED kan inkluderas om de har varit borta från EIAED i 10 dagar eller mer före den första dosen av mibefradil.
• Försökspersoner som tar ett antikoagulantia måste använda warfarin eller ett lågmolekylärt heparin. Ofraktionerat heparin är inte tillåtet. Lämplig övervakning av effekten av antikoagulering krävs enligt riktlinjer.
• Alla försökspersoner som behöver läkemedel som är substrat för CYP 3A4, CYP 2D6 och CYP 1A2 är inte kvalificerade förutom de som är uttryckligen tillåtna
• Försökspersoner som behöver några läkemedel som är kända för att interagera negativt med metabolism eller utsöndring av mibefradil är inte berättigade.
• Försökspersoner som tar och inte kan avbryta receptfria (OTC) mediciner och näringstillskott, inklusive växtbaserade eller "kinesiska" mediciner är inte berättigade.