Mibefradil dihydrochlorid og temozolomid til behandling af patienter med tilbagevendende gliom

BERETNINGSKRITERIER

• Forsøgspersoner skal være 18 år eller ældre.
• Forsøgspersoner skal have histologisk dokumenteret højgradigt gliom (glioblastom, anaplastisk astrocytom, anaplastisk oligodendrogliom, blandet anaplastisk oligoastrocytom, anaplastisk ependymom), som er progressivt eller tilbagevendende efter standard strålebehandling + temozolomid.
• Forsøgspersoner skal have målbart kontrastforstærkende progressivt eller tilbagevendende højgradigt gliom (enkelt- eller multiple læsioner) ved MR inden for 30 dage efter behandlingsstart.

• Forsøgspersonen skal kunne tåle MR. CT-scanninger kan ikke erstatte MRI i denne undersøgelse.

  * Kun for personer med dosisudvidelse: området for kontrastforstærkning skal være mindst 1 cm i kortaksedimension.

• Forsøgspersoner skal være kommet sig til CTCAE-grad <2 fra toksicitet relateret til tidligere behandling. Der skal være gået et interval på mindst 3 måneder siden afslutningen af ​​det seneste strålebehandlingsforløb, den sidste dosis temozolomid (TMZ) eller placering af Gliadel-wafere. Ingen tidligere cytotoksiske behandlinger bortset fra temozolomid og Gliadel wafers er tilladt. Tidligere anti-VEGF-terapier er tilladt, hvis der er gået mere end fire måneder fra afslutningen af ​​tidligere behandling. Der skal være gået 30 dage siden tidligere behandling af hjernetumoren med eventuelle andre midler.
• Forsøgspersoner skal have en plan for genbehandling med temozolomid ved 150-200 mg/m2 i 5 dage pr. cyklus; hver cyklus = 28 dage. Forsøgspersoner skal tidligere have tolereret mindst én cyklus med adjuverende temozolomidbehandling i den forudgående behandling af gliomet (ved 150-200 mg/m2 i 5 på hinanden følgende dage).
• Forsøgspersoner skal have en Karnofsky Performance Status ≥ 60 % (dvs. forsøgspersonen skal være i stand til at passe sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre).

• Forsøgspersoner skal have følgende organ- og marvfunktion:

  • Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Absolut neutrofiltal >1.500/mcL
  • Blodplader >100.000/mcL
  • Total bilirubin <3 gange institutionel øvre normalgrænse*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3 gange institutionel øvre grænse for normal*
  • Kreatinin inden for institutionel øvre grænse for normal ELLER Kreatininclearance >50 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal
  • Hvis over den institutionelle øvre grænse for normal men <3 gange den institutionelle øvre grænse for normal, bør beslutningen om at påbegynde temozolomidbehandling nøje overveje fordele og risici for den enkelte patient.
• Forsøgspersoner skal have serumkalium-, magnesium- og calciumniveauer inden for normale institutionelle laboratorieintervaller (kan korrigeres til disse niveauer ved tilskud under screeningsperioden).
• Forsøgspersoner skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden studiestart. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (tilstrækkelig barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Forsøgspersoner må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren.
• Personer med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i ≥ fem år.
• Forsøgspersonerne skal holdes på et stabilt eller faldende kortikosteroidregime (ingen stigning i 7 dage) før påbegyndelse af behandlingen.
• Forsøgspersoner skal identificere en pårørende/støtteperson, som vil acceptere at hjælpe med fjernbetjeningen af ​​hjertemonitoren og at tage/registrere blodtrykket i hjemmet.

UBERETNINGSKRITERIER

• Personer med alvorlig samtidig infektion eller medicinsk sygdom, som ville bringe forsøgspersonens evne til at modtage den behandling, der er skitseret i denne protokol med rimelig sikkerhed, i fare, er ikke berettigede.
• Forsøgspersoner får muligvis ikke andre forsøgsmidler eller kemoterapeutiske midler end temozolomid.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, hypertension, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder eller dem, der ammer, er ikke berettigede.
• Forsøgspersoner med en historie med kendt, aktiv hepatitis er ikke kvalificerede.
• Forsøgspersoner med et screenings-QTc-interval større end eller lig med 450 mSec for mænd, 470 mSec for kvinder er ikke berettigede.
• Forsøgspersoner med et PR-interval >250 msek er ikke kvalificerede.
• Personer med et systolisk blodtryk <100 mmHg ved baseline er ikke kvalificerede.
• Personer, der tager anden medicin mod arytmi end betablokkere eller digoxin eller med en anamnese (inden for seks måneder) med myokardieinfarkt, ustabil angina, ukontrolleret hypertension eller kongestiv hjertesvigt er udelukket.
• Forsøgspersoner med høj grad (anden grad eller derover) AV-blok eller vedvarende sinusbradykardi på mindre end 50 BPM er ikke kvalificerede.

• Forsøgspersoner, der har behov for en calciumkanalblokker til blodtrykskontrol, og som ikke kan skiftes til et antihypertensivum med en alternativ virkningsmekanisme, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Tilladte antihypertensive medicin inkluderer:

  • chlorthiazid
  • hydrochlorthiazid
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartan
  • irbesartan.
• Forsøgspersoner kan ikke modtage statiner, mens de er i forsøg, undtagen pravastatin.
• Forsøgspersoner, der kræver behandling med en H2-blokker, bortset fra famotidin, er ikke kvalificerede. Hvis forsøgspersonen har brug for en protonpumpehæmmer (PPI), kan esomeprazol, pantoprazol eller rabeprazol gives.
• Kendte HIV-positive forsøgspersoner er ikke egnede på grund af potentielle CNS-tilstande forbundet med HIV og muligheden for uventede lægemiddel-interaktioner.
• Forsøgspersoner på enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) er ikke kvalificerede til behandling i henhold til denne protokol. Individer, der tidligere er behandlet med EIAED'er, kan tilmeldes, hvis de har været uden EIAED i 10 dage eller mere før den første dosis af mibefradil.
• Personer, der tager et antikoagulant, skal bruge warfarin eller et lavmolekylært heparin. Ufraktioneret heparin er ikke tilladt. Retningslinjerne kræver passende overvågning af effekten af ​​antikoagulering.
• Alle forsøgspersoner, der kræver lægemidler, der er substrater for CYP 3A4, CYP 2D6 og CYP 1A2, er ikke kvalificerede undtagen dem, der er eksplicit tilladt
• Forsøgspersoner, der har brug for medicin, der vides at interagere negativt med metabolisme eller udskillelse af mibefradil, er ikke kvalificerede.
• Forsøgspersoner, der tager og ikke kan stoppe med håndkøbsmedicin (OTC) og kosttilskud, inklusive urtemedicin eller "kinesisk" medicin, er ikke berettigede.