Dihidrocloruro de mibefradil y temozolomida en el tratamiento de pacientes con glioma recurrente

CRITERIO DE ELEGIBILIDAD

• Los sujetos deben tener 18 años de edad o más.
• Los sujetos deben tener un glioma de alto grado comprobado histológicamente (glioblastoma, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico mixto, ependimoma anaplásico) que es progresivo o recurrente después de la radioterapia inicial estándar + temozolomida.
• Los sujetos deben tener un glioma de alto grado progresivo o recurrente con realce de contraste medible (lesiones únicas o múltiples) mediante resonancia magnética dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento.

• El sujeto debe ser capaz de tolerar resonancias magnéticas. Las tomografías computarizadas no se pueden sustituir por resonancias magnéticas en este estudio.

  * Sujetos de expansión de dosis únicamente: el área de realce de contraste debe tener al menos 1 cm en la dimensión del eje corto.

• Los sujetos deben haberse recuperado a un grado CTCAE <2 de toxicidades relacionadas con la terapia anterior. Debe haber transcurrido un intervalo de al menos 3 meses desde la finalización del curso más reciente de radioterapia, la última dosis de temozolomida (TMZ) o la colocación de obleas de Gliadel. No se permiten terapias citotóxicas previas que no sean temozolomida y obleas de Gliadel. Las terapias anti-VEGF previas están permitidas si han transcurrido más de cuatro meses desde el final del tratamiento anterior. Deben haber transcurrido 30 días desde el tratamiento previo del tumor cerebral con cualquier otro agente.
• Los sujetos deben tener un plan de retratamiento con temozolomida a 150-200 mg/m2 durante 5 días por ciclo; cada ciclo = 28 días. Los sujetos deben haber tolerado previamente al menos un ciclo de terapia adyuvante con temozolomida en el tratamiento previo del glioma (a 150-200 mg/m2 durante 5 días consecutivos).
• Los sujetos deben tener un estado funcional de Karnofsky ≥ 60 % (es decir, el sujeto debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros).

• Los sujetos deben tener la siguiente función de órganos y médula:

  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos >1500/mcL
  • Plaquetas >100.000/mcL
  • Bilirrubina total <3 veces el límite superior institucional de lo normal*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3 veces el límite superior institucional de lo normal*
  • Creatinina dentro del límite superior institucional de lo normal O Aclaramiento de creatinina >50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
  • Si está por encima del límite superior institucional de normalidad pero <3 veces el límite superior institucional de normalidad, la decisión de iniciar el tratamiento con temozolomida debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos para el paciente individual.
• Los sujetos deben tener niveles séricos de potasio, magnesio y calcio dentro de los rangos normales de laboratorio institucional (pueden corregirse a esos niveles mediante la suplementación durante el período de selección).
• Los sujetos deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de barrera adecuado; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los sujetos no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente.
• Los sujetos con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante ≥ cinco años.
• Los sujetos deben mantenerse con un régimen de corticosteroides estable o decreciente (sin aumento durante 7 días) antes del inicio del tratamiento.
• Los sujetos deben identificar a un cuidador/persona de apoyo que aceptará ayudar con el monitor cardíaco remoto y tomar/registrar la presión arterial en casa.

CRITERIOS DE NO ELEGIBILIDAD

• Los sujetos con una infección o enfermedad médica concurrente grave, que pondría en peligro la capacidad del sujeto para recibir el tratamiento descrito en este protocolo con una seguridad razonable, no son elegibles.
• Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente en investigación o agente quimioterapéutico que no sea temozolomida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, hipertensión, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o que están amamantando no son elegibles.
• Los sujetos con antecedentes de hepatitis activa conocida no son elegibles.
• Los sujetos con un intervalo QTc de detección mayor o igual a 450 mseg para hombres, 470 mseg para mujeres no son elegibles.
• Los sujetos con un intervalo PR >250 mSeg no son elegibles.
• Los sujetos con una presión arterial sistólica <100 mmHg al inicio no son elegibles.
• Los sujetos que toman cualquier medicamento antiarrítmico que no sean bloqueadores beta o digoxina o con antecedentes (dentro de los seis meses) de infarto de miocardio, angina inestable, hipertensión no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva no son elegibles.
• Los sujetos con bloqueo AV de alto grado (segundo grado o superior) o bradicardia sinusal persistente de menos de 50 BPM no son elegibles.

• Los sujetos que requieran un bloqueador de los canales de calcio para el control de la presión arterial y que no puedan cambiarse a un antihipertensivo con un mecanismo de acción alternativo serán excluidos del estudio. Los medicamentos antihipertensivos permitidos incluyen:

  • clorotiazida
  • hidroclorotiazida
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartán
  • irbesartán
• Los sujetos no pueden recibir ninguna estatina durante el ensayo, excepto pravastatina.
• Los sujetos que requieren tratamiento con un bloqueador H2, que no sea famotidina, no son elegibles. Si el sujeto requiere un inhibidor de la bomba de protones (IBP), se puede administrar esomeprazol, pantoprazol o rabeprazol.
• Los sujetos seropositivos conocidos no son elegibles debido a posibles afecciones del SNC asociadas con el VIH y la posibilidad de interacciones farmacológicas inesperadas.
• Los sujetos que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo. Los sujetos tratados previamente con EIAED pueden inscribirse si han estado sin EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de mibefradil.
• Los sujetos que toman un anticoagulante deben usar warfarina o una heparina de bajo peso molecular. No se permite la heparina no fraccionada. Las directrices exigen una monitorización adecuada del efecto de la anticoagulación.
• Todos los sujetos que requieren medicamentos que son sustratos de CYP 3A4, CYP 2D6 y CYP 1A2 no son elegibles, excepto los que están explícitamente permitidos.
• Los sujetos que requieren cualquier medicamento que se sabe que interactúa de manera adversa con el metabolismo o la excreción de mibefradil no son elegibles.
• Los sujetos que toman y no pueden suspender medicamentos de venta libre (OTC) y suplementos nutricionales, incluidos los medicamentos a base de hierbas o "chinos", no son elegibles.