Mibefradil dihydroklorid og temozolomid ved behandling av pasienter med tilbakevendende gliom

KVALIFIKASJONSKRITERIER

• Forsøkspersonene må være 18 år eller eldre.
• Forsøkspersonene må ha histologisk påvist høygradig gliom (glioblastom, anaplastisk astrocytom, anaplastisk oligodendrogliom, blandet anaplastisk oligoastrocytom, anaplastisk ependymom) som er progressivt eller tilbakevendende etter standard forhåndsstrålebehandling + temozolomid.
• Pasienter må ha målbart kontrastforsterkende progressivt eller tilbakevendende høygradig gliom (enkelt- eller multiple lesjoner) ved MR innen 30 dager etter behandlingsstart.

• Forsøkspersonen må kunne tåle MR. CT-skanninger kan ikke erstatte MR i denne studien.

  * Kun for personer med doseutvidelse: området for kontrastforbedring må være minst 1 cm i kortaksedimensjon.

• Pasienter må ha kommet seg til CTCAE grad <2 fra toksisitet relatert til tidligere behandling. Det må ha gått et intervall på minst 3 måneder siden fullføringen av det siste strålebehandlingsforløpet, siste dose temozolomid (TMZ) eller plassering av Gliadel-wafere. Ingen tidligere cellegiftbehandlinger bortsett fra temozolomid og Gliadel wafere er tillatt. Tidligere anti-VEGF-behandlinger er tillatt dersom det har gått mer enn fire måneder fra slutten av tidligere behandling. Det må ha gått 30 dager siden tidligere behandling av hjernesvulsten med eventuelle andre midler.
• Forsøkspersonene må ha en plan for ny behandling med temozolomid ved 150-200 mg/m2 i 5 dager per syklus; hver syklus = 28 dager. Pasienter må tidligere ha tolerert minst én syklus med adjuvant temozolomidbehandling i tidligere behandling av gliomet (ved 150-200 mg/m2 i 5 påfølgende dager).
• Emner må ha en Karnofsky Performance Status ≥ 60 % (dvs. forsøkspersonen må kunne ta vare på seg selv med sporadisk hjelp fra andre).

• Forsøkspersonene må ha følgende organ- og margfunksjon:

  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall >1500/mcL
  • Blodplater >100 000/mcL
  • Total bilirubin <3 ganger institusjonell øvre normalgrense*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3 ganger institusjonell øvre normalgrense*
  • Kreatinin innenfor institusjonell øvre grense for normal ELLER Kreatininclearance >50 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
  • Hvis over den institusjonelle øvre normalgrensen, men <3 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen, bør beslutningen om å starte temozolomidbehandling nøye vurdere fordelene og risikoene for den enkelte pasient.
• Pasienter må ha serumnivåer av kalium, magnesium og kalsium innenfor normale institusjonelle laboratorieområder (kan korrigeres til disse nivåene ved tilskudd i løpet av screeningsperioden).
• Forsøkspersonene må kunne gi skriftlig informert samtykke.
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før studiestart. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (tilstrekkelig barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Pasienter må ikke ha noen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren.
• Personer med tidligere maligniteter må være sykdomsfrie i ≥ fem år.
• Pasienter må holdes på et stabilt eller avtagende kortikosteroidregime (ingen økning i 7 dager) før behandlingsstart.
• Forsøkspersonene må identifisere en omsorgsperson/støtteperson som godtar å hjelpe til med den eksterne hjertemonitoren og å ta/registrere blodtrykket hjemme.

UVALTLIGHETSKRITERIER

• Personer med alvorlig samtidig infeksjon eller medisinsk sykdom, som ville sette forsøkspersonens evne til å motta behandlingen som er skissert i denne protokollen med rimelig sikkerhet i fare, er ikke kvalifisert.
• Forsøkspersonene får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler eller kjemoterapeutiske midler enn temozolomid.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, hypertensjon, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner eller de som ammer er ikke kvalifisert.
• Personer med en historie med kjent, aktiv hepatitt er ikke kvalifisert.
• Personer med et screening-QTc-intervall større enn eller lik 450 msek for menn, 470 msek for kvinner er ikke kvalifisert.
• Emner med et PR-intervall >250 mSek er ikke kvalifisert.
• Personer med et systolisk blodtrykk <100 mmHg ved baseline er ikke kvalifisert.
• Personer som tar andre medisiner mot arytmi enn betablokkere eller digoksin eller med en historie (innen seks måneder) med hjerteinfarkt, ustabil angina, ukontrollert hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt er ikke kvalifisert.
• Personer med høy grad (andre grad eller høyere) AV-blokk eller vedvarende sinusbradykardi på mindre enn 50 BPM er ikke kvalifisert.

• Personer som trenger en kalsiumkanalblokker for blodtrykkskontroll og som ikke kan byttes til et antihypertensivt middel med en alternativ virkningsmekanisme, vil bli ekskludert fra studien. Tillatte antihypertensive medisiner inkluderer:

  • klortiazid
  • hydroklortiazid
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartan
  • irbesartan.
• Forsøkspersoner kan ikke motta statiner mens de er på prøve, bortsett fra pravastatin.
• Personer som trenger behandling med en H2-blokker, annet enn famotidin, er ikke kvalifisert. Hvis pasienten trenger en protonpumpehemmer (PPI), kan esomeprazol, pantoprazol eller rabeprazol gis.
• Kjente HIV-positive personer er ikke kvalifisert på grunn av potensielle CNS-tilstander assosiert med HIV og muligheten for uventede legemiddel-interaksjoner.
• Personer på enzyminduserende antiepileptika (EIAEDs) er ikke kvalifisert for behandling i henhold til denne protokollen. Pasienter som tidligere er behandlet med EIAED-er kan bli registrert hvis de har vært utenfor EIAED-en i 10 dager eller mer før den første dosen med mibefradil.
• Personer som tar et antikoagulant må bruke warfarin eller et lavmolekylært heparin. Ufraksjonert heparin er ikke tillatt. Hensiktsmessig overvåking av effekten av antikoagulasjon kreves av retningslinjer.
• Alle forsøkspersoner som trenger legemidler som er substrater for CYP 3A4, CYP 2D6 og CYP 1A2 er ikke kvalifiserte bortsett fra de som er eksplisitt tillatt
• Personer som trenger legemidler som er kjent for å interagere negativt med metabolisme eller utskillelse av mibefradil, er ikke kvalifisert.
• Personer som tar og ikke kan slutte med reseptfrie (OTC) medisiner og kosttilskudd, inkludert urte eller "kinesiske" medisiner, er ikke kvalifisert.