Mibefradil dihydrochlorid a temozolomid v léčbě pacientů s recidivujícím gliomem

KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI

• Subjekty musí být starší 18 let.
• Subjekty musí mít histologicky prokázaný gliom vysokého stupně (glioblastom, anaplastický astrocytom, anaplastický oligodendrogliom, smíšený anaplastický oligoastrocytom, anaplastický ependymom), který je progresivní nebo recidivující po standardní úvodní radiační terapii + temozolomid.
• Subjekty musí mít měřitelný kontrast zvyšující progresivní nebo recidivující gliom vysokého stupně (jedna nebo vícečetné léze) pomocí MRI do 30 dnů od zahájení léčby.

• Subjekt musí být schopen tolerovat MRI. CT vyšetření nelze v této studii nahradit MRI.

  * Pouze subjekty s expanzí dávky: oblast zesílení kontrastu musí být alespoň 1 cm v rozměru krátké osy.

• Subjekty se musí zotavit na stupeň CTCAE <2 z toxicit souvisejících s předchozí terapií. Od ukončení posledního cyklu radioterapie, poslední dávky temozolomidu (TMZ) nebo umístění destiček Gliadel musí uplynout interval alespoň 3 měsíců. Nejsou povoleny žádné předchozí cytotoxické terapie kromě temozolomidu a destiček Gliadel. Předchozí anti-VEGF terapie jsou povoleny, pokud od ukončení předchozí léčby uplynuly více než čtyři měsíce. Od předchozí léčby mozkového nádoru jakýmikoli jinými látkami musí uplynout 30 dní.
• Subjekty musí mít plán přeléčení temozolomidem v dávce 150-200 mg/m2 po dobu 5 dnů na cyklus; každý cyklus = 28 dní. Subjekty musely předtím tolerovat alespoň jeden cyklus adjuvantní terapie temozolomidem v předchozí léčbě gliomu (při 150-200 mg/m2 po dobu 5 po sobě jdoucích dnů).
• Subjekty musí mít Karnofského výkonnostní status ≥ 60 % (tj. subjekt musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních).

• Subjekty musí mít následující funkci orgánů a kostní dřeně:

  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů >1 500/mcL
  • Krevní destičky >100 000/mcl
  • Celkový bilirubin <3násobek ústavní horní hranice normálu*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3násobek institucionální horní hranice normálu*
  • Kreatinin v rámci ústavní horní hranice normálu NEBO Clearance kreatininu >50 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
  • Pokud je nad ústavní horní hranicí normálu, ale <3násobkem ústavní horní hranice normálu, rozhodnutí o zahájení léčby temozolomidem by mělo pečlivě zvážit přínosy a rizika pro jednotlivého pacienta.
• Subjekty musí mít hladiny draslíku, hořčíku a vápníku v séru v normálních ústavních laboratorních rozmezích (mohou být upraveny na tyto hladiny suplementací během období screeningu).
• Subjekty musí být schopny poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (adekvátní bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Subjekty nesmí mít žádné souběžné zhoubné bujení kromě kurativního léčeného bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře.
• Subjekty s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu ≥ pěti let.
• Subjekty musí být udržovány na stabilním nebo klesajícím režimu kortikosteroidů (žádné zvýšení po dobu 7 dnů) před zahájením léčby.
• Subjekty musí identifikovat pečovatele/podpůrnou osobu, která bude souhlasit s asistencí se vzdáleným srdečním monitorem a měřením/zaznamenáváním krevního tlaku doma.

KRITÉRIA NEZPŮSOBILOSTI

• Subjekty se závažnou souběžnou infekcí nebo zdravotním onemocněním, které by ohrozily schopnost subjektu přijímat léčbu popsanou v tomto protokolu s přiměřenou bezpečností, nejsou způsobilí.
• Subjekty nemusí dostávat žádná jiná zkoumaná činidla nebo chemoterapeutická činidla jiná než temozolomid.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, hypertenze, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy nebo kojící ženy nejsou způsobilé.
• Subjekty s anamnézou známé aktivní hepatitidy nejsou způsobilé.
• Subjekty se screeningovým QTc intervalem vyšším nebo rovným 450 ms pro muže a 470 ms pro ženy nejsou způsobilé.
• Subjekty s PR intervalem >250 msec nejsou způsobilé.
• Subjekty se systolickým krevním tlakem <100 mmHg na začátku studie nejsou způsobilé.
• Subjekty, které užívají jakékoli léky proti arytmii jiné než beta-blokátory nebo digoxin nebo s anamnézou (během šesti měsíců) infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze nebo městnavého srdečního selhání, nejsou způsobilé.
• Subjekty s vysokým stupněm (druhý stupeň nebo vyšší) AV blokádou nebo přetrvávající sinusovou bradykardií nižší než 50 BPM nejsou způsobilé.

• Jedinci, kteří potřebují blokátor kalciového kanálu pro kontrolu krevního tlaku a kteří nemohou být převedeni na antihypertenzivum s alternativním mechanismem účinku, budou ze studie vyloučeni. Mezi povolené antihypertenzní léky patří:

  • chlorothiazid
  • hydrochlorothiazid
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartan
  • irbesartan.
• Subjekty nemohou během studie dostávat žádný statin kromě pravastatinu.
• Subjekty, které vyžadují léčbu H2 blokátorem jiným než famotidin, nejsou způsobilé. Pokud pacient vyžaduje inhibitor protonové pumpy (PPI), pak může být podán esomeprazol, pantoprazol nebo rabeprazol.
• Známí HIV-pozitivní jedinci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálním CNS stavům spojeným s HIV a možnosti neočekávaných lékových interakcí.
• Subjekty užívající enzymy indukující antiepileptika (EIAED) nejsou způsobilé pro léčbu podle tohoto protokolu. Jedinci, kteří byli dříve léčeni EIAED, mohou být zařazeni, pokud byli mimo EIAED po dobu 10 dnů nebo déle před první dávkou mibefradilu.
• Subjekty užívající antikoagulancia musí užívat warfarin nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností. Nefrakcionovaný heparin není povolen. Pokyny vyžadují vhodné sledování účinku antikoagulace.
• Všechny subjekty, které vyžadují léky, které jsou substráty CYP 3A4, CYP 2D6 a CYP 1A2, nejsou způsobilé, s výjimkou těch, které jsou výslovně povoleny.
• Subjekty, které vyžadují jakékoli léky, o kterých je známo, že nepříznivě interagují s metabolismem nebo vylučováním mibefradilu, nejsou způsobilé.
• Subjekty, které užívají a nemohou přestat užívat volně prodejné (OTC) léky a doplňky výživy, včetně bylinných nebo „čínských“ léků, nejsou způsobilé.