Mibefradil dihydrochloride en temozolomide bij de behandeling van patiënten met recidiverend glioom

GESCHIKTHEIDSCRITERIA

• Proefpersonen moeten 18 jaar of ouder zijn.
• Proefpersonen moeten een histologisch bewezen hooggradig glioom (glioblastoom, anaplastisch astrocytoom, anaplastisch oligodendroglioom, gemengd anaplastisch oligoastrocytoom, anaplastisch ependymoom) hebben dat progressief of recidiverend is na standaard bestraling vooraf + temozolomide.
• Proefpersonen moeten binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling meetbaar contrastverhogend progressief of recidiverend hooggradig glioom (enkelvoudige of meervoudige laesies) hebben op MRI.

• De proefpersoon moet MRI's kunnen verdragen. CT-scans kunnen in dit onderzoek geen vervanging zijn voor MRI's.

  * Alleen onderwerpen met dosisuitbreiding: het gebied van contrastverbetering moet ten minste 1 cm in de lengte van de korte as zijn.

• Proefpersonen moeten hersteld zijn tot CTCAE-graad <2 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie. Er moet een interval van ten minste 3 maanden zijn verstreken sinds de voltooiing van de meest recente bestralingstherapie, de laatste dosis temozolomide (TMZ) of plaatsing van Gliadel-wafels. Andere eerdere cytotoxische therapieën dan temozolomide en Gliadel-wafers zijn niet toegestaan. Eerdere anti-VEGF-therapieën zijn toegestaan ​​als er meer dan vier maanden zijn verstreken vanaf het einde van de eerdere behandeling. Er moeten 30 dagen zijn verstreken sinds de eerdere behandeling van de hersentumor met andere middelen.
• Proefpersonen moeten een plan hebben voor herbehandeling met temozolomide bij 150-200 mg/m2 gedurende 5 dagen per cyclus; elke cyclus = 28 dagen. Proefpersonen moeten eerder ten minste één cyclus adjuvante temozolomidetherapie hebben verdragen bij de eerdere behandeling van het glioom (bij 150-200 mg/m2 gedurende 5 opeenvolgende dagen).
• Proefpersonen moeten een Karnofsky Performance Status ≥ 60% hebben (d.w.z. de proefpersoon moet voor zichzelf kunnen zorgen met af en toe hulp van anderen).

• Proefpersonen moeten de volgende orgaan- en mergfunctie hebben:

  • Hemoglobine > 9 g/dL
  • Absoluut aantal neutrofielen >1.500/mcl
  • Bloedplaatjes >100.000/mcl
  • Totaal bilirubine <3 maal de institutionele bovengrens van normaal*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3 keer institutionele bovengrens van normaal*
  • Creatinine binnen institutionele bovengrens van normaal OF Creatinineklaring >50 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm
  • Indien boven de institutionele bovengrens van normaal, maar <3 maal de institutionele bovengrens van normaal, moet bij de beslissing om een ​​behandeling met temozolomide te starten de voordelen en risico's voor de individuele patiënt zorgvuldig worden afgewogen.
• Proefpersonen moeten serumkalium-, magnesium- en calciumspiegels hebben die binnen de normale laboratoriumwaarden van de instelling liggen (kan tot die niveaus worden gecorrigeerd door suppletie tijdens de screeningperiode).
• Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (adequate barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Proefpersonen mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix, borst of blaas.
• Proefpersonen met eerdere maligniteiten moeten ≥ vijf jaar ziektevrij zijn.
• Voorafgaand aan de start van de behandeling moeten de proefpersonen op een stabiel of afnemend corticosteroïdregime worden gehouden (gedurende 7 dagen geen verhoging).
• Proefpersonen moeten een verzorger/ondersteunende persoon identificeren die ermee instemt om te helpen met de externe hartmonitor en het meten/registreren van de bloeddruk thuis.

NIET IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA

• Proefpersonen met een ernstige gelijktijdige infectie of medische ziekte, die het vermogen van de proefpersoon om de in dit protocol beschreven behandeling met redelijke veiligheid te ondergaan in gevaar zou brengen, komen niet in aanmerking.
• Proefpersonen krijgen mogelijk geen andere onderzoeksmiddelen of chemotherapeutische middelen dan temozolomide.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, hypertensie, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven komen niet in aanmerking.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van bekende, actieve hepatitis komen niet in aanmerking.
• Proefpersonen met een screening QTc-interval groter dan of gelijk aan 450 mSec voor mannen, 470 mSec voor vrouwen komen niet in aanmerking.
• Onderwerpen met een PR-interval >250 mSec komen niet in aanmerking.
• Proefpersonen met een systolische bloeddruk <100 mmHg bij baseline komen niet in aanmerking.
• Onderwerpen die andere anti-aritmiemedicatie gebruiken dan bètablokkers of digoxine of met een voorgeschiedenis (binnen zes maanden) van een myocardinfarct, onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie of congestief hartfalen komen niet in aanmerking.
• Proefpersonen met een hooggradig (tweedegraads of hoger) AV-blok of aanhoudende sinusbradycardie van minder dan 50 BPM komen niet in aanmerking.

• Proefpersonen die een calciumantagonist nodig hebben om de bloeddruk onder controle te houden en die niet kunnen worden overgezet op een antihypertensivum met een alternatief werkingsmechanisme, worden van het onderzoek uitgesloten. Toegestane antihypertensiva zijn onder andere:

  • chloorthiazide
  • hydrochloorthiazide
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartan
  • irbesartan.
• Proefpersonen kunnen tijdens de proef geen statine krijgen, behalve pravastatine.
• Proefpersonen die behandeling nodig hebben met een andere H2-blokker dan famotidine, komen niet in aanmerking. Als de patiënt een protonpompremmer (PPI) nodig heeft, kan esomeprazol, pantoprazol of rabeprazol worden gegeven.
• Bekende hiv-positieve proefpersonen komen niet in aanmerking vanwege mogelijke CZS-aandoeningen die verband houden met hiv en de mogelijkheid van onverwachte interacties tussen geneesmiddelen.
• Proefpersonen die enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) gebruiken, komen niet in aanmerking voor behandeling volgens dit protocol. Proefpersonen die eerder met EIAED's zijn behandeld, kunnen worden ingeschreven als ze 10 dagen of langer zonder EIAED zijn geweest voorafgaand aan de eerste dosis mibefradil.
• Proefpersonen die een antistollingsmiddel gebruiken, moeten warfarine of heparine met een laag molecuulgewicht gebruiken. Ongefractioneerde heparine is niet toegestaan. Adequate monitoring van het effect van antistolling is vereist door richtlijnen.
• Alle proefpersonen die medicijnen nodig hebben die substraten zijn van CYP 3A4, CYP 2D6 en CYP 1A2 komen niet in aanmerking, behalve degenen die expliciet zijn toegestaan
• Proefpersonen die medicijnen nodig hebben waarvan bekend is dat ze een negatieve invloed hebben op het metabolisme of de uitscheiding van mibefradil, komen niet in aanmerking.
• Onderwerpen die over-the-counter (OTC) -medicijnen en voedingssupplementen gebruiken en niet kunnen stoppen, inclusief kruiden- of "Chinese" medicijnen, komen niet in aanmerking.