Mibefradil-dihidroklorid és temozolomid visszatérő gliomában szenvedő betegek kezelésében

JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK

• Az alanyoknak 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük.
• Az alanyoknak szövettanilag igazolt, magas fokú gliomával (glioblasztóma, anaplasztikus asztrocitóma, anaplasztikus oligodendroglioma, vegyes anaplasztikus oligoasztrocitóma, anaplasztikus ependimoma) kell rendelkezniük, amely a standard előzetes sugárterápia + temozolomid után progresszív vagy visszatérő.
• A kezelés megkezdését követő 30 napon belül az alanyoknak MRI-vel mérhető, kontrasztjavító progresszív vagy visszatérő, magas fokú gliomával (egyszeri vagy többszörös lézióval) kell rendelkezniük.

• Az alanynak el kell viselnie az MRI-t. Ebben a vizsgálatban a CT-vizsgálatok nem helyettesíthetők az MRI-vel.

  * Csak dózisnövelő alanyok: a kontrasztjavítási területnek legalább 1 cm-nek kell lennie a rövid tengely méretében.

• Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a CTCAE <2-es fokozatra a korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásokból. Legalább 3 hónapnak el kell telnie a legutóbbi sugárterápiás kúra, a temozolomid (TMZ) utolsó adagja vagy a Gliadel ostyák elhelyezése óta. A temozolomidon és a Gliadel ostyákon kívül más korábbi citotoxikus terápia nem megengedett. Korábbi anti-VEGF terápia megengedett, ha több mint négy hónap telt el az előző kezelés végétől. 30 napnak kell eltelnie az agydaganat bármely más szerrel történő korábbi kezelése óta.
• Az alanyoknak ciklusonként 5 napig 150-200 mg/m2-es temozolomiddal történő újrakezelési tervvel kell rendelkezniük; minden ciklus = 28 nap. Az alanyoknak korábban legalább egy adjuváns temozolomid terápiás ciklust el kell viselniük a glióma korábbi kezelésében (150-200 mg/m2 5 egymást követő napon).
• Az alanyoknak ≥ 60%-os Karnofsky-teljesítmény-státusszal kell rendelkezniük (azaz az alanynak képesnek kell lennie arra, hogy önmagáról időnként mások segítségével gondoskodjon).

• Az alanyoknak a következő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük:

  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám >1500/mcL
  • Vérlemezkék > 100 000/mcL
  • Az összbilirubin a normál intézményi felső határának háromszorosa*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) a normál intézményi felső határ háromszorosa*
  • Kreatinin a normál intézményi felső határán belül VAGY Kreatinin-clearance >50 ml/perc/1,73 m2 azoknak az alanyoknak, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
  • Ha meghaladja a normál intézményi felső határát, de az intézményi felső határ háromszorosa alatt van, a temozolomid-kezelés megkezdésére vonatkozó döntés meghozatalakor gondosan mérlegelni kell az egyes betegek előnyeit és kockázatait.
• Az alanyok szérum kálium-, magnézium- és kalciumszintjének a normál intézményi laboratóriumi tartományon belül kell lennie (a szűrési időszak alatti kiegészítéssel korrigálható erre a szintre).
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük írásos, tájékozott beleegyezést adni.
• A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálatba való belépés előtt. A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (megfelelő fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az alanyoknak nem lehetnek egyidejű rosszindulatú daganatai, kivéve a gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, vagy a méhnyak, a mell vagy a hólyag in situ karcinómáját.
• A rosszindulatú daganatos betegeknek legalább öt évig betegségmentesnek kell lenniük.
• Az alanyoknak a kezelés megkezdése előtt stabil vagy csökkenő kortikoszteroid-kezelést kell alkalmazni (7 napig nem emelik).
• Az alanyoknak meg kell nevezniük egy gondozót/támogató személyt, aki vállalja, hogy segít a távoli szívmonitorral és otthoni vérnyomásméréssel/rögzítéssel.

ALKALMAZHATÓSÁGI KRITÉRIUMOK

• Azok az alanyok, akik súlyos egyidejű fertőzésben vagy egészségügyi betegségben szenvednek, amely veszélyeztetné az alany azon képességét, hogy megfelelő biztonsággal megkapja a jelen protokollban vázolt kezelést, nem támogathatók.
• Az alanyok a temozolomidon kívül nem kaphatnak más vizsgálati szert vagy kemoterápiás szert.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a magas vérnyomást, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nők vagy a szoptatók nem jogosultak.
• Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében ismert, aktív hepatitis szerepel, nem jogosultak.
• Azok az alanyok, akiknél a szűrési QTc-intervallum 450 msec-nél nagyobb vagy egyenlő férfiaknál, 470 msec-nél nőknél, nem alkalmasak.
• A 250 msec-nél nagyobb PR-intervallumú alanyok nem jogosultak.
• Azok az alanyok, akiknek a szisztolés vérnyomása <100 Hgmm a kiinduláskor, nem alkalmazhatók.
• Azok a személyek, akik béta-blokkolóktól vagy digoxintól eltérő szívritmuszavar-ellenes gyógyszert szednek, vagy akiknek a kórelőzményében (hat hónapon belül) szívinfarktus, instabil angina, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy pangásos szívelégtelenség szerepel, nem alkalmazhatók.
• Azok az alanyok, akiknél magas fokú (másodfokú vagy magasabb) AV-blokk vagy 50 BPM alatti perzisztáló sinus bradycardia van, nem alkalmazhatók.

• Azokat az alanyokat, akiknek kalciumcsatorna-blokkolóra van szükségük a vérnyomás szabályozásához, és akiket nem lehet más hatásmechanizmussal rendelkező vérnyomáscsökkentőre átállítani, kizárják a vizsgálatból. Az engedélyezett vérnyomáscsökkentő gyógyszerek a következők:

  • klórtiazid
  • hidroklorotiazid
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lizinopril,
  • eprosartan
  • irbezartán.
• Az alanyok a pravasztatin kivételével semmilyen sztatint nem kaphatnak a vizsgálat alatt.
• Azok az alanyok, akiknek a famotidintől eltérő H2-blokkolóval kell kezelniük, nem jogosultak. Ha az alanynak protonpumpa-gátlóra (PPI) van szüksége, akkor ezomeprazol, pantoprazol vagy rabeprazol adható.
• Az ismert HIV-pozitív alanyok nem jogosultak a HIV-vel kapcsolatos potenciális központi idegrendszeri állapotok és a váratlan gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások lehetőségére.
• Az enzimindukáló epilepszia elleni szereket (EIAED) szedő alanyok nem jogosultak a kezelésre ebben a protokollban. Korábban EIAED-vel kezelt alanyok akkor vehetők részt, ha a mibefradil első adagja előtt legalább 10 napig nem kaptak EIAED-t.
• A véralvadásgátlót szedő alanyoknak warfarint vagy alacsony molekulatömegű heparint kell alkalmazniuk. A frakcionálatlan heparin nem megengedett. Az irányelvek előírják az antikoaguláns hatásának megfelelő ellenőrzését.
• Minden olyan alany, aki a CYP 3A4, a CYP 2D6 és a CYP 1A2 szubsztrátjainak megfelelő gyógyszereket igényel, nem jogosult, kivéve azokat, amelyek kifejezetten engedélyezettek.
• Azok az alanyok, akiknek olyan gyógyszerre van szükségük, amelyről ismert, hogy károsan befolyásolják a mibefradil metabolizmusát vagy kiválasztódását, nem alkalmazhatók.
• Azok az alanyok, akik vény nélkül kapható (OTC) gyógyszereket és táplálék-kiegészítőket szednek, és nem tudják abbahagyni, ideértve a gyógynövényes vagy „kínai” gyógyszereket, nem jogosultak erre.