Mibefradil dicloridrato e temozolomide nel trattamento di pazienti con glioma ricorrente

CRITERI DI AMMISSIBILITÀ

• I soggetti devono avere almeno 18 anni di età.
• - I soggetti devono avere glioma di alto grado istologicamente provato (glioblastoma, astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico, oligoastrocitoma anaplastico misto, ependimoma anaplastico) progressivo o ricorrente dopo radioterapia standard iniziale + temozolomide.
• - I soggetti devono avere un glioma di alto grado progressivo o ricorrente con aumento del contrasto misurabile (lesioni singole o multiple) mediante risonanza magnetica entro 30 giorni dall'inizio del trattamento.

• Il soggetto deve essere in grado di tollerare la risonanza magnetica. Le scansioni TC non possono sostituire la risonanza magnetica in questo studio.

  * Solo soggetti con espansione della dose: l'area di miglioramento del contrasto deve essere di almeno 1 cm nella dimensione dell'asse corto.

• I soggetti devono essersi ripresi al grado CTCAE <2 dalle tossicità correlate alla terapia precedente. Deve essere trascorso un intervallo di almeno 3 mesi dal completamento dell'ultimo ciclo di radioterapia, dall'ultima dose di temozolomide (TMZ) o dal posizionamento dei wafer di Gliadel. Non sono consentite precedenti terapie citotossiche diverse da temozolomide e wafer di Gliadel. Le precedenti terapie anti-VEGF sono consentite se sono trascorsi più di quattro mesi dalla fine del trattamento precedente. Devono essere trascorsi 30 giorni dal precedente trattamento del tumore al cervello con qualsiasi altro agente.
• I soggetti devono avere un piano per il ritrattamento con temozolomide a 150-200 mg/m2 per 5 giorni per ciclo; ogni ciclo = 28 giorni. I soggetti devono aver precedentemente tollerato almeno un ciclo di terapia adiuvante con temozolomide nel precedente trattamento del glioma (a 150-200 mg/m2 per 5 giorni consecutivi).
• I soggetti devono avere un Karnofsky Performance Status ≥ 60% (ovvero il soggetto deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri).

• I soggetti devono avere le seguenti funzioni degli organi e del midollo:

  • Emoglobina > 9 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
  • Piastrine >100.000/mcL
  • Bilirubina totale <3 volte il limite superiore normale istituzionale*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3 volte il limite superiore istituzionale del normale*
  • Creatinina entro il limite superiore istituzionale della norma OPPURE Clearance della creatinina >50 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
  • Se al di sopra del limite superiore istituzionale della norma ma <3 volte il limite superiore istituzionale della norma, la decisione di iniziare il trattamento con temozolomide deve considerare attentamente i benefici e i rischi per il singolo paziente.
• I soggetti devono avere livelli sierici di potassio, magnesio e calcio entro i normali intervalli di laboratorio istituzionali (possono essere corretti a tali livelli mediante integrazione durante il periodo di screening).
• I soggetti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite di barriera adeguato; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• I soggetti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica.
• I soggetti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per ≥ cinque anni.
• I soggetti devono essere mantenuti con un regime di corticosteroidi stabile o decrescente (nessun aumento per 7 giorni) prima dell'inizio del trattamento.
• I soggetti devono identificare un caregiver/persona di supporto che accetterà di assistere con il monitor cardiaco remoto e di prendere/registrare la pressione sanguigna a casa.

CRITERI DI INELEGGIBILITA'

• I soggetti con grave infezione concomitante o malattia medica, che metterebbero a repentaglio la capacità del soggetto di ricevere il trattamento delineato in questo protocollo con ragionevole sicurezza, non sono ammissibili.
• I soggetti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o agenti chemioterapici diversi dalla temozolomide.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, ipertensione, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne incinte o che allattano non sono idonee.
• I soggetti con una storia di epatite attiva nota non sono ammissibili.
• I soggetti con un intervallo QTc di screening maggiore o uguale a 450 mSec per i maschi, 470 mSec per le femmine non sono idonei.
• I soggetti con un intervallo PR >250 mSec non sono idonei.
• I soggetti con una pressione arteriosa sistolica <100 mmHg al basale non sono idonei.
• I soggetti che assumono farmaci antiaritmici diversi dai beta-bloccanti o dalla digossina o con una storia (entro sei mesi) di infarto del miocardio, angina instabile, ipertensione incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia non sono idonei.
• I soggetti con blocco AV di alto grado (secondo grado o superiore) o bradicardia sinusale persistente inferiore a 50 BPM non sono idonei.

• Saranno esclusi dallo studio i soggetti che richiedono un bloccante dei canali del calcio per il controllo della pressione arteriosa e che non possono essere passati a un antipertensivo con un meccanismo d'azione alternativo. I farmaci antipertensivi consentiti includono:

  • clorotiazide
  • idroclorotiazide
  • atenololo
  • nadololo
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartan
  • irbesartan.
• I soggetti non possono ricevere alcuna statina durante il processo ad eccezione della pravastatina.
• I soggetti che richiedono un trattamento con un anti-H2, diverso dalla famotidina, non sono idonei. Se il soggetto richiede un inibitore della pompa protonica (PPI), possono essere somministrati esomeprazolo, pantoprazolo o rabeprazolo.
• I soggetti HIV positivi noti non sono ammissibili a causa di potenziali condizioni del sistema nervoso centrale associate all'HIV e della possibilità di interazioni farmacologiche inaspettate.
• I soggetti che assumono farmaci antiepilettici induttori di enzimi (EIAED) non sono idonei per il trattamento in questo protocollo. I soggetti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di mibefradil.
• I soggetti che assumono un anticoagulante devono utilizzare warfarin o eparina a basso peso molecolare. L'eparina non frazionata non è consentita. Le linee guida richiedono un monitoraggio appropriato dell'effetto dell'anticoagulazione.
• Tutti i soggetti che richiedono farmaci che sono substrati di CYP 3A4, CYP 2D6 e CYP 1A2 non sono idonei ad eccezione di quelli esplicitamente consentiti
• I soggetti che richiedono farmaci noti per interagire negativamente con il metabolismo o l'escrezione di mibefradil non sono idonei.
• I soggetti che stanno assumendo e non possono interrompere farmaci da banco (OTC) e integratori alimentari, inclusi farmaci a base di erbe o "cinesi" non sono idonei.