Мибефрадил дигидрохлорид и темозоломид в лечении пациентов с рецидивирующей глиомой

КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ

• Субъекты должны быть старше 18 лет.
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденную глиому высокой степени злокачественности (глиобластома, анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома, смешанная анапластическая олигоастроцитома, анапластическая эпендимома), прогрессирующую или рецидивирующую после стандартной предварительной лучевой терапии + темозоломида.
• Субъекты должны иметь поддающуюся измерению прогрессирующую или рецидивирующую глиому высокой степени злокачественности (одиночное или множественное поражение) с усилением контраста с помощью МРТ в течение 30 дней после начала лечения.

• Субъект должен быть в состоянии переносить МРТ. КТ не может заменить МРТ в этом исследовании.

  * Только для субъектов с увеличением дозы: область усиления контраста должна быть не менее 1 см по короткой оси.

• Субъекты должны были восстановиться до степени CTCAE <2 от токсичности, связанной с предшествующей терапией. С момента завершения самого последнего курса лучевой терапии, последней дозы темозоломида (TMZ) или установки пластин Gliadel должно пройти не менее 3 месяцев. Никакая предшествующая цитотоксическая терапия, кроме темозоломида и пластин Gliadel, не допускается. Предварительная анти-VEGF-терапия разрешена, если с момента окончания предыдущего лечения прошло более четырех месяцев. Должно пройти 30 дней с момента предыдущего лечения опухоли головного мозга любыми другими агентами.
• Субъекты должны иметь план повторного лечения темозоломидом в дозе 150–200 мг/м2 в течение 5 дней за цикл; каждый цикл = 28 дней. Субъекты должны были ранее переносить по крайней мере один цикл адъювантной терапии темозоломидом при предшествующем лечении глиомы (150-200 мг/м2 в течение 5 дней подряд).
• Субъекты должны иметь рабочий статус Карновского ≥ 60% (т. е. субъект должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других).

• Субъекты должны иметь следующие функции органов и костного мозга:

  • Гемоглобин > 9 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
  • Тромбоциты >100 000/мкл
  • Общий билирубин <в 3 раза выше установленного верхнего предела нормы*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <в 3 раза выше установленного верхнего предела нормы*
  • Креатинин в пределах установленной верхней границы нормы ИЛИ Клиренс креатинина > 50 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
  • Если выше установленного верхнего предела нормы, но <3 раз выше установленного верхнего предела нормы, решение о начале лечения темозоломидом должно тщательно учитывать преимущества и риски для отдельного пациента.
• Субъекты должны иметь уровни калия, магния и кальция в сыворотке в пределах нормальных лабораторных диапазонов учреждения (могут быть скорректированы до этих уровней путем приема добавок в период скрининга).
• Субъекты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до включения в исследование. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (адекватный барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Субъекты не должны иметь сопутствующего злокачественного новообразования, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря.
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение ≥ пяти лет.
• Субъекты должны поддерживаться на стабильном или уменьшающемся режиме кортикостероидов (без увеличения в течение 7 дней) до начала лечения.
• Субъекты должны найти опекуна/помощника, который согласится помочь с удаленным кардиомонитором и измерить/записать артериальное давление дома.

КРИТЕРИИ НЕПРИЕМЛЕМОСТИ

• Субъекты с серьезной сопутствующей инфекцией или медицинским заболеванием, которые могут поставить под угрозу способность субъекта получать лечение, описанное в этом протоколе, с разумной безопасностью, не имеют права.
• Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые агенты или химиотерапевтические агенты, кроме темозоломида.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, артериальную гипертензию, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины или те, кто кормит грудью, не имеют права.
• Субъекты с известным активным гепатитом в анамнезе не подходят.
• Субъекты с скрининговым интервалом QTc больше или равным 450 мс для мужчин и 470 мс для женщин не подходят.
• Субъекты с интервалом PR> 250 мс не подходят.
• Субъекты с систолическим артериальным давлением <100 мм рт. ст. на исходном уровне не подходят.
• Субъекты, принимающие какие-либо антиаритмические препараты, кроме бета-блокаторов или дигоксина, или имеющие в анамнезе (в течение шести месяцев) инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, неконтролируемую гипертензию или застойную сердечную недостаточность, не допускаются.
• Субъекты с высокой степенью (второй степени или выше) AV-блокадой или стойкой синусовой брадикардией менее 50 ударов в минуту не подходят.

• Субъекты, которым требуется блокатор кальциевых каналов для контроля артериального давления и которых нельзя перевести на антигипертензивный препарат с альтернативным механизмом действия, будут исключены из исследования. К разрешенным антигипертензивным препаратам относятся:

  • хлоротиазид
  • гидрохлоротиазид
  • атенолол
  • надолол
  • эналаприл
  • лизиноприл,
  • эпросартан
  • ирбесартан.
• Субъекты не могут принимать какие-либо статины во время испытания, кроме правастатина.
• Субъекты, которым требуется лечение блокаторами H2, кроме фамотидина, не соответствуют требованиям. Если субъекту требуется ингибитор протонной помпы (ИПП), ему могут быть назначены эзомепразол, пантопразол или рабепразол.
• Известные ВИЧ-положительные субъекты не имеют права участвовать в исследовании из-за потенциальных заболеваний ЦНС, связанных с ВИЧ, и возможности неожиданного лекарственного взаимодействия.
• Субъекты, принимающие фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты (EIAED), не имеют права на лечение по этому протоколу. Субъекты, ранее получавшие EIAED, могут быть включены в исследование, если они не принимали EIAED в течение 10 или более дней до первой дозы мибефрадила.
• Субъекты, принимающие антикоагулянты, должны использовать варфарин или низкомолекулярный гепарин. Использование нефракционированного гепарина запрещено. Руководящие принципы требуют надлежащего мониторинга эффекта антикоагулянтов.
• Все субъекты, которым требуются препараты, являющиеся субстратами CYP 3A4, CYP 2D6 и CYP 1A2, не имеют права, за исключением тех, которые явно разрешены.
• Субъекты, которым требуются какие-либо препараты, которые, как известно, неблагоприятно взаимодействуют с метаболизмом или выведением мибефрадила, не допускаются.
• Субъекты, которые принимают и не могут прекратить прием безрецептурных (OTC) лекарств и пищевых добавок, включая травяные или «китайские» лекарства, не имеют права.