Dicloridrato de Mibefradil e Temozolomida no Tratamento de Pacientes com Glioma Recorrente

CRITÉRIO DE ELEIÇÃO

• Os indivíduos devem ter 18 anos de idade ou mais.
• Os indivíduos devem ter glioma de alto grau comprovado histologicamente (glioblastoma, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico misto, ependimoma anaplásico) que é progressivo ou recorrente após radioterapia inicial padrão + temozolomida.
• Os indivíduos devem ter glioma progressivo ou recorrente de alto grau com contraste mensurável (lesões únicas ou múltiplas) por ressonância magnética dentro de 30 dias após o início do tratamento.

• O sujeito deve ser capaz de tolerar ressonâncias magnéticas. As tomografias computadorizadas não podem ser substituídas por ressonâncias magnéticas neste estudo.

  * Somente para indivíduos com expansão de dose: a área de realce de contraste deve ser de pelo menos 1 cm na dimensão do eixo curto.

• Os indivíduos devem ter recuperado para grau CTCAE <2 de toxicidades relacionadas à terapia anterior. Um intervalo de pelo menos 3 meses deve ter decorrido desde a conclusão do curso mais recente de radioterapia, a última dose de temozolomida (TMZ) ou a colocação de pastilhas Gliadel. Não são permitidas terapias citotóxicas anteriores além de temozolomida e wafers de Gliadel. As terapias anti-VEGF anteriores são permitidas se tiverem decorrido mais de quatro meses desde o final do tratamento anterior. 30 dias devem ter decorrido desde o tratamento anterior do tumor cerebral com quaisquer outros agentes.
• Os indivíduos devem ter um plano de retratamento com temozolomida a 150-200 mg/m2 por 5 dias por ciclo; cada ciclo = 28 dias. Os indivíduos devem ter tolerado previamente pelo menos um ciclo de terapia adjuvante com temozolomida no tratamento anterior do glioma (a 150-200 mg/m2 por 5 dias consecutivos).
• Os indivíduos devem ter um Status de Desempenho de Karnofsky ≥ 60% (ou seja, o indivíduo deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas).

• Os indivíduos devem ter a seguinte função de órgão e medula:

  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mcL
  • Plaquetas >100.000/mcL
  • Bilirrubina total <3 vezes o limite superior do normal*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3 vezes o limite superior normal da instituição*
  • Creatinina dentro do limite superior institucional do normal OU depuração de creatinina >50 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional
  • Se estiver acima do limite superior normal institucional, mas <3 vezes o limite superior normal institucional, a decisão de iniciar o tratamento com temozolomida deve considerar cuidadosamente os benefícios e riscos para o paciente individual.
• Os indivíduos devem ter níveis séricos de potássio, magnésio e cálcio dentro dos limites normais do laboratório institucional (podem ser corrigidos para esses níveis por suplementação durante o período de triagem).
• Os sujeitos devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada no estudo. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira adequada; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Os indivíduos não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga.
• Indivíduos com malignidades anteriores devem estar livres de doença por ≥ cinco anos.
• Os indivíduos devem ser mantidos em um regime estável ou decrescente de corticosteroides (sem aumento por 7 dias) antes do início do tratamento.
• Os indivíduos devem identificar um cuidador/pessoa de apoio que concorde em ajudar com o monitor cardíaco remoto e medir/registrar a pressão arterial em casa.

CRITÉRIOS DE INELEGIBILIDADE

• Indivíduos com infecção concomitante grave ou doença médica, que comprometam a capacidade do indivíduo de receber o tratamento descrito neste protocolo com segurança razoável, não são elegíveis.
• Os indivíduos não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental ou agente quimioterapêutico além da temozolomida.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, hipertensão, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas ou que estão amamentando não são elegíveis.
• Indivíduos com histórico de hepatite ativa conhecida não são elegíveis.
• Indivíduos com um intervalo QTc de triagem maior ou igual a 450 mseg para homens e 470 mseg para mulheres não são elegíveis.
• Indivíduos com intervalo PR >250 mseg não são elegíveis.
• Indivíduos com pressão arterial sistólica <100 mmHg na linha de base não são elegíveis.
• Indivíduos que tomam qualquer medicamento antiarrítmico que não sejam betabloqueadores ou digoxina ou com histórico (nos últimos seis meses) de infarto do miocárdio, angina instável, hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva não são elegíveis.
• Indivíduos com bloqueio AV de alto grau (segundo grau ou superior) ou bradicardia sinusal persistente inferior a 50 BPM não são elegíveis.

• Os indivíduos que necessitam de um bloqueador dos canais de cálcio para controle da pressão arterial e que não podem ser trocados por um anti-hipertensivo com um mecanismo de ação alternativo serão excluídos do estudo. Medicamentos anti-hipertensivos permitidos incluem:

  • clorotiazida
  • hidroclorotiazida
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapril
  • lisinopril,
  • eprosartana
  • irbesartan.
• Os indivíduos não podem receber nenhuma estatina durante o teste, exceto pravastatina.
• Indivíduos que necessitam de tratamento com um bloqueador de H2, diferente de famotidina, não são elegíveis. Se o indivíduo necessitar de um inibidor da bomba de prótons (IBP), então esomeprazol, pantoprazol ou rabeprazol podem ser administrados.
• Indivíduos HIV-positivos conhecidos são inelegíveis devido a possíveis condições do SNC associadas ao HIV e à possibilidade de interações medicamentosas inesperadas.
• Indivíduos em uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) não são elegíveis para tratamento neste protocolo. Indivíduos previamente tratados com EIAEDs podem ser inscritos se estiverem fora do EIAED por 10 dias ou mais antes da primeira dose de mibefradil.
• Indivíduos que tomam um anticoagulante devem usar varfarina ou uma heparina de baixo peso molecular. A heparina não fracionada não é permitida. O monitoramento apropriado do efeito da anticoagulação é exigido pelas diretrizes.
• Todos os indivíduos que requerem medicamentos que são substratos do CYP 3A4, CYP 2D6 e CYP 1A2 são inelegíveis, exceto aqueles que são explicitamente permitidos
• Indivíduos que necessitem de qualquer medicamento conhecido por interagir adversamente com o metabolismo ou excreção de mibefradil não são elegíveis.
• Indivíduos que estão tomando e não podem descontinuar medicamentos de venda livre (OTC) e suplementos nutricionais, incluindo medicamentos fitoterápicos ou "chineses" não são elegíveis.