Dichlorowodorek mibefradylu i temozolomid w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem

KRYTERIA KWALIFIKACJI

• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka o wysokim stopniu złośliwości (glejak wielopostaciowy, gwiaździak anaplastyczny, skąpodrzewiak anaplastyczny, skąpodrzewiakogwiaździak anaplastyczny mieszany, wyściółczak anaplastyczny), który postępuje lub nawraca po standardowej radioterapii wstępnej + temozolomid.
• Pacjenci muszą mieć wymierny postępujący lub nawracający glejak o wysokim stopniu złośliwości (pojedyncze lub mnogie zmiany) wzmacniający kontrast w badaniu MRI w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia.

• Tester musi być w stanie tolerować MRI. W tym badaniu tomografia komputerowa nie może zastąpić rezonansu magnetycznego.

  * Tylko pacjenci, u których zastosowano zwiększenie dawki: obszar wzmocnionego kontrastu musi mieć co najmniej 1 cm w osi krótkiej.

• Pacjenci musieli powrócić do stopnia <2 wg CTCAE po toksyczności związanej z wcześniejszą terapią. Od zakończenia ostatniego cyklu radioterapii, ostatniej dawki temozolomidu (TMZ) lub umieszczenia płytek Gliadel musiały upłynąć co najmniej 3 miesiące przerwy. Niedozwolone są wcześniejsze terapie cytotoksyczne inne niż temozolomid i płytki Gliadel. Wcześniejsze terapie anty-VEGF są dozwolone, jeśli od zakończenia wcześniejszego leczenia upłynęły więcej niż cztery miesiące. Musi upłynąć 30 dni od poprzedniego leczenia guza mózgu innymi lekami.
• Pacjenci muszą mieć plan ponownego leczenia temozolomidem w dawce 150-200 mg/m2 przez 5 dni na cykl; każdy cykl = 28 dni. Pacjenci musieli wcześniej tolerować co najmniej jeden cykl leczenia uzupełniającego temozolomidem we wcześniejszym leczeniu glejaka (w dawce 150-200 mg/m2 pc. przez 5 kolejnych dni).
• Badani muszą mieć Status sprawności Karnofsky'ego ≥ 60% (tj. badani muszą być w stanie zadbać o siebie z okazjonalną pomocą innych osób).

• Osoby badane muszą mieć następujące funkcje narządów i szpiku kostnego:

  • Hemoglobina > 9 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów >1500/ml
  • Płytki >100 000/ml
  • Bilirubina całkowita <3-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy*
  • Kreatynina w górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce LUB Klirens kreatyniny >50 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
  • Jeśli przekracza górną granicę normy obowiązującą w danej placówce, ale jest <3-krotnie wyższą niż górna granica normy, decyzję o rozpoczęciu leczenia temozolomidem należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko dla indywidualnego pacjenta.
• Pacjenci muszą mieć poziomy potasu, magnezu i wapnia w surowicy w normalnych zakresach laboratoryjnych (można je skorygować do tych poziomów poprzez suplementację w okresie badań przesiewowych).
• Osoby badane muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed włączeniem do badania. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (odpowiednia barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci nie mogą mieć współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego.
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi muszą być wolni od choroby przez ≥ pięć lat.
• Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy utrzymać na stabilnym lub zmniejszającym się schemacie kortykosteroidów (bez zwiększania dawki przez 7 dni).
• Uczestnicy muszą wyznaczyć opiekuna/osobę wspierającą, która zgodzi się asystować przy zdalnym monitorze pracy serca i mierzeniu/rejestrowaniu ciśnienia krwi w domu.

KRYTERIA NIEKWALIFIKACJI

• Pacjenci z poważnymi współistniejącymi infekcjami lub chorobami, które mogłyby zagrozić możliwości poddania się leczeniu opisanemu w niniejszym protokole z zachowaniem zasadnego bezpieczeństwa, nie kwalifikują się.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani środków chemioterapeutycznych innych niż temozolomid.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi nadciśnienie, trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się.
• Osoby ze znanym aktywnym zapaleniem wątroby w wywiadzie nie kwalifikują się.
• Pacjenci z przesiewowym odstępem QTc większym lub równym 450 ms dla mężczyzn i 470 ms dla kobiet nie kwalifikują się.
• Osoby z odstępem PR >250 ms nie kwalifikują się.
• Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <100 mmHg na początku badania nie kwalifikują się.
• Osoby przyjmujące leki przeciwarytmiczne inne niż beta-blokery lub digoksyna lub osoby z zawałem mięśnia sercowego, niestabilną dusznicą bolesną, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (w ciągu sześciu miesięcy) nie kwalifikują się.
• Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym wysokiego stopnia (drugiego stopnia lub wyższym) lub uporczywą bradykardią zatokową poniżej 50 uderzeń na minutę nie kwalifikują się.

• Pacjenci, którzy wymagają blokera kanału wapniowego do kontroli ciśnienia krwi i u których nie można zmienić leku przeciwnadciśnieniowego o alternatywnym mechanizmie działania, zostaną wykluczeni z badania. Dozwolone leki przeciwnadciśnieniowe to:

  • chlorotiazyd
  • hydrochlorotiazyd
  • atenolol
  • nadolol
  • enalapryl
  • lizynopryl,
  • eprosartan
  • irbesartan.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych statyn podczas próby, z wyjątkiem prawastatyny.
• Pacjenci, którzy wymagają leczenia blokerem H2 innym niż famotydyna, nie kwalifikują się. Jeśli osobnik wymaga inhibitora pompy protonowej (PPI), wówczas można podać esomeprazol, pantoprazol lub rabeprazol.
• Znane osoby zakażone wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na potencjalne choroby ośrodkowego układu nerwowego związane z HIV i możliwość nieoczekiwanych interakcji między lekami.
• Osoby przyjmujące leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) nie kwalifikują się do leczenia według tego protokołu. Pacjenci wcześniej leczeni EIAED mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie przyjmowali EIAED przez co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki mibefradylu.
• Pacjenci przyjmujący antykoagulant muszą stosować warfarynę lub heparynę drobnocząsteczkową. Heparyna niefrakcjonowana jest zabroniona. Wytyczne wymagają odpowiedniego monitorowania działania leków przeciwzakrzepowych.
• Wszyscy pacjenci, którzy wymagają leków będących substratami CYP 3A4, CYP 2D6 i CYP 1A2, nie kwalifikują się, z wyjątkiem tych, które są wyraźnie dozwolone
• Pacjenci, którzy wymagają jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że oddziałują niekorzystnie na metabolizm lub wydalanie mibefradylu, nie kwalifikują się.
• Osoby, które przyjmują i nie mogą odstawić leków dostępnych bez recepty (OTC) i suplementów diety, w tym leków ziołowych lub „chińskich”, nie kwalifikują się.