Dichlorhydrate de mibéfradil et témozolomide dans le traitement des patients atteints de gliome récurrent

CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ

• Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus.
• Les sujets doivent avoir un gliome de haut grade histologiquement prouvé (glioblastome, astrocytome anaplasique, oligodendrogliome anaplasique, oligoastrocytome anaplasique mixte, épendymome anaplasique) qui est progressif ou récurrent après une radiothérapie initiale standard + témozolomide.
• - Les sujets doivent avoir un gliome de haut grade progressif ou récurrent mesurable améliorant le contraste (lésions uniques ou multiples) par IRM dans les 30 jours suivant le début du traitement.

• Le sujet doit être capable de tolérer les IRM. Les tomodensitogrammes ne peuvent pas remplacer les IRM dans cette étude.

  * Sujets d'expansion de dose uniquement : la zone d'amélioration du contraste doit être d'au moins 1 cm dans la dimension de l'axe court.

• Les sujets doivent avoir récupéré au grade CTCAE <2 des toxicités liées à un traitement antérieur. Un intervalle d'au moins 3 mois doit s'être écoulé depuis la fin du dernier cycle de radiothérapie, la dernière dose de témozolomide (TMZ) ou la mise en place de plaquettes de Gliadel. Aucune thérapie cytotoxique antérieure autre que le témozolomide et les plaquettes de Gliadel n'est autorisée. Les thérapies anti-VEGF antérieures sont autorisées si plus de quatre mois se sont écoulés depuis la fin du traitement précédent. 30 jours doivent s'être écoulés depuis le traitement précédent de la tumeur cérébrale avec tout autre agent.
• Les sujets doivent avoir un plan de retraitement avec le témozolomide à 150-200 mg/m2 pendant 5 jours par cycle ; chaque cycle = 28 jours. Les sujets doivent avoir préalablement toléré au moins un cycle de traitement adjuvant au témozolomide dans le traitement antérieur du gliome (à 150-200 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs).
• Les sujets doivent avoir un statut de performance Karnofsky ≥ 60 % (c'est-à-dire que le sujet doit être capable de prendre soin de lui-même avec l'aide occasionnelle d'autrui).

• Les sujets doivent avoir la fonction d'organe et de moelle suivante :

  • Hémoglobine > 9 g/dL
  • Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mcL
  • Plaquettes > 100 000/mcL
  • Bilirubine totale <3 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 fois la limite supérieure de la normale de l'établissement*
  • Créatinine dans la limite supérieure institutionnelle de la normale OU Clairance de la créatinine > 50 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle
  • Si au-dessus de la limite supérieure institutionnelle de la normale mais < 3 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale, la décision d'initier un traitement par témozolomide doit soigneusement considérer les bénéfices et les risques pour le patient individuel.
• Les sujets doivent avoir des taux sériques de potassium, de magnésium et de calcium dans les limites normales des laboratoires institutionnels (peuvent être corrigés à ces niveaux par une supplémentation pendant la période de dépistage).
• Les sujets doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée à l'étude. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière adéquate de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• - Les sujets ne doivent pas avoir de malignité concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie.
• Les sujets ayant des antécédents de malignité doivent être exempts de maladie depuis ≥ cinq ans.
• Les sujets doivent être maintenus sous corticothérapie stable ou décroissante (pas d'augmentation pendant 7 jours) avant le début du traitement.
• Les sujets doivent identifier un soignant / une personne de soutien qui acceptera d'aider avec le moniteur cardiaque à distance et de prendre / enregistrer la tension artérielle à domicile.

CRITÈRES D'INELIGIBILITÉ

• Les sujets atteints d'une infection concomitante grave ou d'une maladie médicale, qui compromettraient la capacité du sujet à recevoir le traitement décrit dans ce protocole avec une sécurité raisonnable, ne sont pas éligibles.
• Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ou agents chimiothérapeutiques autres que le témozolomide.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes ou celles qui allaitent ne sont pas éligibles.
• Les sujets ayant des antécédents d'hépatite active connue ne sont pas éligibles.
• Les sujets avec un intervalle QTc de dépistage supérieur ou égal à 450 mSec pour les hommes, 470 mSec pour les femmes ne sont pas éligibles.
• Les sujets avec un intervalle PR> 250 msec ne sont pas éligibles.
• Les sujets ayant une pression artérielle systolique <100 mmHg au départ ne sont pas éligibles.
• Les sujets prenant des médicaments anti-arythmiques autres que les bêta-bloquants ou la digoxine ou ayant des antécédents (dans les six mois) d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'hypertension non contrôlée ou d'insuffisance cardiaque congestive ne sont pas éligibles.
• Les sujets présentant un bloc AV de haut grade (deuxième degré ou plus) ou une bradycardie sinusale persistante inférieure à 50 BPM ne sont pas éligibles.

• Les sujets qui nécessitent un inhibiteur calcique pour le contrôle de la pression artérielle et qui ne peuvent pas être remplacés par un antihypertenseur avec un mécanisme d'action alternatif seront exclus de l'étude. Les médicaments antihypertenseurs autorisés comprennent :

  • chlorothiazide
  • hydrochlorothiazide
  • aténolol
  • nadolol
  • énalapril
  • lisinopril,
  • éprosartan
  • irbésartan.
• Les sujets ne peuvent recevoir aucune statine pendant leur essai, à l'exception de la pravastatine.
• Les sujets qui nécessitent un traitement avec un anti-H2, autre que la famotidine, ne sont pas éligibles. Si le sujet a besoin d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), l'ésoméprazole, le pantoprazole ou le rabéprazole peuvent être administrés.
• Les sujets séropositifs connus ne sont pas éligibles en raison d'affections potentielles du SNC associées au VIH et de la possibilité d'interactions médicamenteuses inattendues.
• Les sujets sous médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) ne sont pas éligibles au traitement selon ce protocole. Les sujets précédemment traités avec des EIAED peuvent être inscrits s'ils ont été hors de l'EIAED pendant 10 jours ou plus avant la première dose de mibefradil.
• Les sujets prenant un anticoagulant doivent utiliser de la warfarine ou une héparine de bas poids moléculaire. L'héparine non fractionnée n'est pas autorisée. Une surveillance appropriée de l'effet de l'anticoagulation est exigée par les lignes directrices.
• Tous les sujets qui ont besoin de médicaments qui sont des substrats du CYP 3A4, du CYP 2D6 et du CYP 1A2 ne sont pas éligibles, à l'exception de ceux qui sont explicitement autorisés
• Les sujets qui ont besoin de médicaments connus pour interagir négativement avec le métabolisme ou l'excrétion du mibefradil ne sont pas éligibles.
• Les sujets qui prennent et ne peuvent pas interrompre les médicaments en vente libre et les suppléments nutritionnels, y compris les médicaments à base de plantes ou "chinois", ne sont pas éligibles.