Mibefradil-Dihydrochlorid und Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Gliom

FÖRDERKRITERIEN

• Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Probanden müssen ein histologisch nachgewiesenes hochgradiges Gliom (Glioblastom, anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligodendrogliom, gemischtes anaplastisches Oligoastrozytom, anaplastisches Ependymom) haben, das nach einer standardmäßigen Vorab-Strahlentherapie + Temozolomid fortschreitend oder rezidivierend ist.
• Die Probanden müssen innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mittels MRT messbare kontrastverstärkende progressive oder rezidivierende hochgradige Gliome (einzelne oder mehrere Läsionen) aufweisen.

• Der Proband muss in der Lage sein, MRTs zu tolerieren. CT-Scans können in dieser Studie kein MRT ersetzen.

  * Nur für Probanden mit Dosiserweiterung: Der Bereich der Kontrastverstärkung muss in der kurzen Achsenabmessung mindestens 1 cm betragen.

• Die Probanden müssen sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie auf CTCAE-Grad <2 erholt haben. Seit dem Abschluss der letzten Strahlentherapie, der letzten Dosis Temozolomid (TMZ) oder der Platzierung von Gliadel-Wafern müssen mindestens 3 Monate vergangen sein. Außer Temozolomid und Gliadel-Wafern sind keine vorherigen zytotoxischen Therapien zulässig. Vorherige Anti-VEGF-Therapien sind zulässig, wenn seit dem Ende der vorherigen Behandlung mehr als vier Monate vergangen sind. Seit der vorherigen Behandlung des Hirntumors mit anderen Mitteln müssen 30 Tage vergangen sein.
• Die Probanden müssen einen Plan für eine erneute Behandlung mit Temozolomid bei 150–200 mg/m2 für 5 Tage pro Zyklus haben; jeder Zyklus = 28 Tage. Die Probanden müssen zuvor mindestens einen Zyklus einer adjuvanten Temozolomid-Therapie bei der vorherigen Behandlung des Glioms vertragen haben (bei 150–200 mg/m2 an 5 aufeinanderfolgenden Tagen).
• Die Probanden müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von ≥ 60 % haben (d. h. der Proband muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe anderer für sich selbst zu sorgen).

• Die Probanden müssen über die folgenden Organ- und Markfunktionen verfügen:

  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL
  • Thrombozyten >100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin <3-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <3-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts*
  • Kreatinin innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance > 50 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
  • Liegt der Wert über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, aber < dem 3-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, sollten bei der Entscheidung zur Einleitung einer Temozolomid-Behandlung die Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten sorgfältig abgewogen werden.
• Die Serumkalium-, Magnesium- und Kalziumspiegel der Probanden müssen innerhalb der normalen institutionellen Laborbereiche liegen (diese Werte können durch Nahrungsergänzung während des Screening-Zeitraums korrigiert werden).
• Die Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Studienbeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (adäquate Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Die Probanden dürfen keine gleichzeitige bösartige Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase.
• Personen mit früheren bösartigen Erkrankungen müssen seit ≥ fünf Jahren krankheitsfrei sein.
• Die Probanden müssen vor Beginn der Behandlung ein stabiles oder abnehmendes Kortikosteroid-Regime erhalten (keine Steigerung für 7 Tage).
• Die Probanden müssen einen Betreuer/Betreuer benennen, der bereit ist, bei der Fernüberwachung des Herzmuskels zu helfen und den Blutdruck zu Hause zu messen/aufzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Personen mit schwerwiegenden gleichzeitigen Infektionen oder medizinischen Erkrankungen, die die Fähigkeit der Person, die in diesem Protokoll beschriebene Behandlung mit angemessener Sicherheit zu erhalten, gefährden würden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Probanden dürfen außer Temozolomid keine anderen Prüfpräparate oder Chemotherapeutika erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bluthochdruck, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und stillende Frauen sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Personen mit bekannter aktiver Hepatitis in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Probanden mit einem Screening-QTc-Intervall von mindestens 450 mSek für Männer und 470 mSek für Frauen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Probanden mit einem PR-Intervall >250 mSek. sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Personen mit einem systolischen Blutdruck <100 mmHg zu Studienbeginn sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Personen, die andere Medikamente gegen Herzrhythmusstörungen als Betablocker oder Digoxin einnehmen oder in der Vorgeschichte (innerhalb von sechs Monaten) einen Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, unkontrollierten Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Personen mit hochgradigem AV-Block (zweiten Grades oder höher) oder anhaltender Sinusbradykardie von weniger als 50 Schlägen pro Minute sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Probanden, die einen Kalziumkanalblocker zur Blutdruckkontrolle benötigen und bei denen eine Umstellung auf ein blutdrucksenkendes Mittel mit alternativem Wirkmechanismus nicht möglich ist, werden von der Studie ausgeschlossen. Zu den zugelassenen blutdrucksenkenden Medikamenten gehören:

  • Chlorthiazid
  • Hydrochlorothiazid
  • Atenolol
  • Nadolol
  • Enalapril
  • Lisinopril,
  • Eprosartan
  • Irbesartan.
• Die Probanden dürfen während der Studie kein Statin außer Pravastatin erhalten.
• Personen, die eine Behandlung mit einem anderen H2-Blocker als Famotidin benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Wenn der Patient einen Protonenpumpenhemmer (PPI) benötigt, können Esomeprazol, Pantoprazol oder Rabeprazol verabreicht werden.
• Bekanntermaßen HIV-positive Probanden sind wegen möglicher ZNS-Erkrankungen im Zusammenhang mit HIV und der Möglichkeit unerwarteter Arzneimittelwechselwirkungen nicht teilnahmeberechtigt.
• Personen, die enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) einnehmen, haben keinen Anspruch auf eine Behandlung nach diesem Protokoll. Personen, die zuvor mit EIAEDs behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn sie vor der ersten Mibefradil-Dosis 10 Tage oder länger von der EIAED ausgeschlossen waren.
• Personen, die ein Antikoagulans einnehmen, müssen Warfarin oder ein Heparin mit niedrigem Molekulargewicht verwenden. Unfraktioniertes Heparin ist nicht zulässig. Leitlinien fordern eine angemessene Überwachung der Wirkung der Antikoagulation.
• Alle Probanden, die Medikamente benötigen, die Substrate von CYP 3A4, CYP 2D6 und CYP 1A2 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt, mit Ausnahme derjenigen, die ausdrücklich zugelassen sind
• Personen, die Arzneimittel benötigen, von denen bekannt ist, dass sie den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Mibefradil beeinträchtigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Personen, die rezeptfreie (OTC) Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel, einschließlich pflanzlicher oder „chinesischer“ Medikamente, einnehmen und nicht absetzen können, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.