睡眠、肝脏评估和有效压力研究 (SLEEP)

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种常见疾病，与肥胖症有着明确的联系，并且随着肥胖症的同时增加而越来越普遍。 NAFLD 构成了从脂肪变性到肝硬化的一系列疾病，并且与显着的发病率和死亡率有关。 NAFLD 的发病机制，尤其是疾病进展，尚不清楚。 肥胖和胰岛素抵抗在导致肝脂肪变性的“第一次打击”中发挥作用，但“第二次打击”引发脂肪性肝炎进展的机制尚不清楚。 根据我们的初步数据，我们提出了一个新的假设，即阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 患者的慢性间歇性缺氧 (CIH) 构成“第二次打击”，导致 NAFLD 从脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，这是一种进行性纤维化疾病，其中肝硬化和肝脏相关死亡分别发生在高达 20% 和 12% 的患者中。

阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的特征是睡眠期间上呼吸道反复塌陷，导致 CI​​H。 OSA 是一种常见疾病，在美国普通人群中，女性患病率为 2%，男性患病率为 4%，但在肥胖人群中患病率增加了 30-60%。 此外，CIH 与 OSA 的多种代谢并发症相关，这些并发症与肥胖无关，包括胰岛素抵抗、血脂异常和动脉粥样硬化。 先前在啮齿动物模型中的研究表明，间歇性缺氧 (IH) 会增加：(1) 胰岛素抵抗； (2)肝脂肪变性； (3) 甾醇调节元件结合蛋白-1 (SREBP-1) 和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 (SCD-1) 的肝脏水平； (4) 肝脏氧化应激和炎症 因此，OSA 中的 CIH 可能促进肝脏脂肪变性，并将肝脏脂肪变性转化为脂肪性肝炎。 为了解决这个假设，我们将确定 OSA 对易感肥胖人类受试者队列中 NASH 的影响，在这些受试者中，明确的术中肝活检将可用于诊断和分期 NAFLD。

阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 患者的最新证据表明 OSA 与 NASH 相关。 然而，OSA 在经活检证实的 NAFLD 患者中的患病率尚不清楚，并且从未研究过使用 CPAP 治疗 OSA 对 NASH 的影响。 我们的主要假设是阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的夜间间歇性低氧血症的严重程度与 NAFLD 的严重程度相关。 我们将检查患有和不患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者的 NAFLD 严重程度，并检查 CPAP 对患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者的 NAFLD 进展的影响。

总体目标是确定 OSA 是否与 NAFLD 相关，以及 CPAP 是否能减轻 NAFLD 的进展。 我们的主要假设是阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的夜间间歇性低氧血症的严重程度与 NAFLD 的严重程度相关。

• 在特定目标 #1 中，我们将检查患有和不患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者的 NAFLD 严重程度。 我们假设 NAFLD 的严重程度和 NASH 的存在将与 OSA 的存在和严重程度相关。
• 在特定目标 #2 中，我们将研究 CPAP 对阻塞性睡眠呼吸暂停患者 NAFLD 进展的影响。 我们假设 CPAP 会降低患有中度或重度 OSA 的 NAFLD 患者的肝脏炎症标志物（血清转氨酶）。 为了解决这一假设，我们将招募来自约翰霍普金斯医学研究所 (JHMI) 肝病门诊并诊断为 NAFLD 的患者，这些患者血清转氨酶升高、肝活检发现 NAFLD 以及中度至重度 OSA。 将确定 CPAP 对肝脏炎症标志物和血清转氨酶的影响，并与 CPAP 依从性相关。