Die Schlaf-, Leberbewertungs- und Effektivdruckstudie (SLEEP)

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine häufige Erkrankung mit einem gut bekannten Zusammenhang mit Fettleibigkeit und nimmt mit dem gleichzeitigen Anstieg der Fettleibigkeit immer mehr zu. NAFLD stellt ein Krankheitsspektrum von Steatose bis Zirrhose dar und ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. Die Pathogenese der NAFLD, insbesondere der Krankheitsverlauf, ist nicht gut verstanden. Adipositas und Insulinresistenz spielen eine Rolle als „erster Treffer“, der zu Lebersteatose führt, aber die Mechanismen für einen „zweiten Treffer“, der das Fortschreiten zu Steatohepatitis auslöst, sind nicht bekannt. Basierend auf unseren vorläufigen Daten schlagen wir eine neue Hypothese vor, dass die chronisch intermittierende Hypoxie (CIH) bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) einen „zweiten Treffer“ darstellt, der das Fortschreiten der NAFLD von Steatose zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), einer fortschreitenden fibrotischen Erkrankung, verursacht , bei denen Zirrhose und leberbedingter Tod bei bis zu 20 % bzw. 12 % der Patienten auftreten.

Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist durch einen wiederkehrenden Kollaps der oberen Atemwege während des Schlafs gekennzeichnet, was zu einer CIH führt. OSA ist eine häufige Erkrankung, die bei 2 % der Frauen und 4 % der Männer in der allgemeinen US-Bevölkerung auftritt, jedoch mit einer erhöhten Prävalenz von 30-60 % bei fettleibigen Bevölkerungsgruppen. Darüber hinaus wurde CIH unabhängig von Fettleibigkeit mit mehreren metabolischen Komplikationen von OSA in Verbindung gebracht, einschließlich Insulinresistenz, Dyslipidämie und Atherosklerose. Frühere Arbeiten an Nagetiermodellen haben gezeigt, dass intermittierende Hypoxie (IH) Folgendes erhöht: (1) Insulinresistenz; (2) hepatische Steatose; (3) hepatische Spiegel von Sterol regulatorisches Element-bindendem Protein-1 (SREBP-1) und Stearoyl-CoA-Desaturase (SCD-1); und (4) hepatischer oxidativer Stress und Entzündung. Somit kann CIH bei OSA zu hepatischer Steatose beitragen und hepatische Steatose in Steatohepatitis umwandeln. Um diese Hypothese anzugehen, werden wir die Auswirkungen von OSA auf NASH in einer anfälligen Kohorte von fettleibigen menschlichen Probanden feststellen, bei denen eine definitive intraoperative Leberbiopsie zur Diagnose und Einstufung von NAFLD verfügbar sein wird.

Neuere Erkenntnisse bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) weisen darauf hin, dass OSA mit NASH assoziiert ist. Dennoch ist die Prävalenz von OSA bei Patienten mit durch Biopsie bestätigter NAFLD unbekannt, und die Wirkung einer OSA-Behandlung mit CPAP auf NASH wurde nie untersucht. Unsere Haupthypothese ist, dass die Schwere der nächtlichen intermittierenden Hypoxämie der obstruktiven Schlafapnoe (OSA) mit der Schwere der NAFLD assoziiert ist. Wir werden den NAFLD-Schweregrad bei Patienten mit und ohne obstruktive Schlafapnoe untersuchen und die Wirkung von CPAP auf die NAFLD-Progression bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe untersuchen.

Das Gesamtziel besteht darin, festzustellen, ob OSA mit NAFLD assoziiert ist und ob CPAP das Fortschreiten von NAFLD mildert. Unsere primäre Hypothese ist, dass die Schwere der nächtlichen intermittierenden Hypoxämie der obstruktiven Schlafapnoe (OSA) mit der Schwere der NAFLD assoziiert ist.

• Im spezifischen Ziel Nr. 1 werden wir den NAFLD-Schweregrad bei Patienten mit und ohne obstruktiver Schlafapnoe untersuchen. Wir nehmen an, dass der Schweregrad von NAFLD und das Vorhandensein von NASH mit dem Vorhandensein und dem Schweregrad von OSA assoziiert sind.
• Im spezifischen Ziel Nr. 2 werden wir die Wirkung von CPAP auf die NAFLD-Progression bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe untersuchen. Wir gehen davon aus, dass CPAP die Marker für hepatische Entzündungen (Serum-Aminotransferasen) bei Patienten mit NAFLD, die an mittelschwerer oder schwerer OSA leiden, verringern wird. Um diese Hypothese anzugehen, werden wir Patienten aus der Hepatologieklinik der Johns Hopkins Medical Institution (JHMI) mit der Diagnose NAFLD einschreiben, die erhöhte Serum-Aminotransferasen, NAFLD bei Leberbiopsie und mittelschwere bis schwere OSA aufweisen. Die Wirkung von CPAP auf Leberentzündungsmarker und Serum-Aminotransferasen wird bestimmt und mit der CPAP-Adhärenz in Beziehung gesetzt.