厄洛替尼和 BKM120 在先前对厄洛替尼敏感的晚期非小细胞肺癌患者中的试验

纳入标准：

在开始筛选程序之前，患者必须从与先前抗肿瘤治疗相关的任何不良事件（脱发除外）中恢复到 1 级或更好。

1. 进行性 NSCLC（任何组织学）患者

2. 之前对厄洛替尼或吉非替尼或其他 EGFR TKI 敏感。 灵敏度定义如下：

   • 在存在已知的 EGFR 激活突变的情况下接受厄洛替尼（或吉非替尼或其他 EGFR TKI）治疗任何持续时间的患者，这些突变赋予对 TKI 治疗的敏感性。 这些包括但不限于 L858R（外显子 21）中的突变；外显子 19 缺失； G719S、G719A、G719C 突变（外显子 19）；或 L861Q（入组时需要实验室报告）。
   • 既往接受厄洛替尼（或吉非替尼或其他 EGFR TKI）治疗，无论突变状态如何，疾病控制≥6 个月（无疾病进展）。
3. RECIST 标准 1.1 版定义的至少一个可测量疾病部位
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 至 2
5. 可用于相关检测的存档肿瘤组织（厄洛替尼耐药机制分析）。
6. 至少 1 次且不超过 3 次先前对晚期疾病的全身治疗失败（由于进行性疾病或毒性）。
7. 年龄≥18 岁的男性或女性。
8. 如果患者已从此类治疗的副作用中恢复过来，则他们可能在开始研究药物之前接受了姑息性放疗。 从最后一次姑息性放疗到开始研究治疗的时间应≥1 周。 如果患者已从此类治疗的副作用中恢复过来，则他们可能在开始研究药物之前接受过先前的宽视野辐射。 从最后一次广域放疗到开始研究治疗的时间应≥2 周。
9. 空腹血糖 (FPG) ≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)
10. 足够的血液学、肝和肾功能。
11. 总钙（针对血清白蛋白校正） WNL（允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症）
12. 镁≥正常值下限（LLN）
13. 该机构的钾 WNL
14. 血清淀粉酶和脂肪酶≤ULN
15. 吞咽口服药物的能力
16. 可生育男性，定义为所有生理上能够怀孕后代的男性，在治疗期间必须使用避孕套，并持续 24 周（研究药物停药后总共 6 个月），并且不应在此期间成为孩子的父亲。
17. 无生育能力的女性患者，以及同意采取充分避孕措施、未进行母乳喂养且在开始前 48 小时内进行的血清或尿液妊娠试验阴性的有生育能力的女性患者治疗。
18. 愿意并有能力遵守研究和后续程序。
19. 能够理解本研究的研究性质并提供书面知情同意书。

排除标准：

1. 先前接受过磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 抑制剂治疗
2. 已知对 BKM120 和/或厄洛替尼/吉非替尼过敏
3. 在开始筛选程序之前，与先前抗肿瘤治疗相关的任何 AE（脱发除外）未能恢复到 1 级或更好。
4. 未经治疗的脑转移。 如果患者完成治疗（包括放疗和/或手术）≥2 周，已从治疗的所有效果中恢复，在研究开始时临床稳定，并且未接受高剂量类固醇治疗（可入组使用低稳定剂量类固醇的患者）。
5. 急性或慢性肝病或肾病或胰腺炎

6. 以下情绪障碍，由研究者或精神科医生判断，或作为患者情绪评估问卷的结果：

   • 有医学记录的活动性重度抑郁发作史、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念的历史（伤害他人的直接风险）
   • ≥ 3 级焦虑
   • 分别满足患者健康问卷 (PHQ-9) 中≥10 12 的临界值或广泛性焦虑障碍评估 (GAD-7) 情绪量表中≥15 的临界值，或选择积极响应PHQ-9 中关于潜在自杀念头的问题 9 的“1、2 或 3”（独立于 PHQ-9 的总分）将被排除在研究之外。

7. 活动性心脏病包括以下任何一项：

   • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛
   • 除良性室性早搏外的室性心律失常
   • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
   • 需要起搏器的传导异常
   • 心脏功能受损的瓣膜病
   • 症状性心包炎
   • 不受控制的高血压

8. 心功能不全的病史，包括以下任何一项：

   • 最近 6 个月内发生过心肌梗塞
   • 在过去 6 个月内记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
   • 有记录的心肌病
   • 过去 6 个月内中风或短暂性脑缺血发作
9. 糖尿病控制不佳 (HbA1c >8%)
10. 目前正在服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂。 允许使用低分子肝素 (LMWH)、利伐沙班或磺达肝素进行治疗。
11. 其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守
12. 腹泻 ≥ 2 级。
13. 胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，克罗恩病、溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
14. 在开始研究药物前 ≤ 1 周之前接受过任何造血集落刺激生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）治疗。 促红细胞生成素或达贝泊汀治疗，如果在入组前至少 1 周开始，可以继续。
15. 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物治疗，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。
16. 在开始研究药物之前的 7 天内服用过草药和某些水果的患者。 草药包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。 水果包括 CYP3A 抑制剂：塞维利亚橙子、葡萄柚、柚子或异国情调的柑橘类水果。
17. 目前正在使用已知为同工酶 CYP3A 的强抑制剂或诱导剂的药物治疗，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。 （允许同时使用中度或弱 CYP3A 抑制剂进行治疗）。
18. 化疗或靶向抗癌治疗 ≤ 4 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素-C 为 6 周）开始研究药物必须在开始研究前恢复到 1 级（靶向 EGFR 的 TKI 除外）。
19. 在开始研究药物之前接受过任何连续或间歇性小分子治疗（不包括单克隆抗体或靶向 EGFR 的 TKI）≤21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。 研究药物终止和 BKM120/厄洛替尼给药之间至少需要间隔 10 天。
20. 不允许口服避孕药、注射或植入激素方法，因为 BKM120 可能会降低激素避孕药的有效性。
21. 任何会妨碍患者理解研究的调查性质及其相关风险或妨碍遵守研究和/或后续程序的能力的情况。