Prova di Erlotinib e BKM120 in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule precedentemente sensibili a Erlotinib

Criterio di inclusione:

I pazienti devono essersi ripresi al Grado 1 o superiore da qualsiasi evento avverso (tranne l'alopecia) correlato alla precedente terapia antineoplastica prima che vengano avviate le procedure di screening.

1. Pazienti con NSCLC progressivo (qualsiasi istologia)

2. Precedente sensibilità a erlotinib o gefitinib o ad altri TKI dell'EGFR. La sensibilità è definita come segue:

   • Pazienti trattati con erlotinib (o gefitinib o altri TKI dell'EGFR) per qualsiasi durata in presenza di una nota mutazione attivante dell'EGFR che conferisce sensibilità al trattamento con TKI. Questi includono, ma non sono limitati a mutazioni in L858R (Exon 21); Delezione dell'esone 19; Mutazioni G719S, G719A, G719C (esone 19); o L861Q (rapporto di laboratorio richiesto all'arruolamento).
   • Precedente trattamento con erlotinib (o gefitinib, o altro TKI dell'EGFR), indipendentemente dallo stato della mutazione, in cui vi era un controllo della malattia ≥6 mesi (nessuna progressione della malattia).
3. Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST Versione 1.1
4. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
5. Tessuto tumorale d'archivio disponibile per test correlativi (analisi del meccanismo di resistenza a erlotinib).
6. Fallimento di almeno 1, e non più di 3, precedenti trattamenti sistemici per malattia avanzata (a causa di malattia progressiva o tossicità).
7. Maschio o femmina ≥18 anni di età.
8. I pazienti potrebbero aver ricevuto radiazioni palliative prima di iniziare il farmaco in studio se si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia. Il tempo dall'ultima radiazione palliativa all'inizio del trattamento in studio deve essere ≥1 settimana. I pazienti potrebbero aver ricevuto radiazioni ad ampio campo prima di iniziare il farmaco in studio se si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia. Il tempo intercorso dall'ultima radiazione ad ampio campo all'inizio del trattamento in studio deve essere ≥2 settimane.
9. Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L)
10. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale.
11. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) WNL (è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
12. Magnesio ≥ il limite inferiore della norma (LLN)
13. Potassio WNL per l'istituzione
14. Amilasi e lipasi sieriche ≤ ULN
15. Capacità di deglutire farmaci per via orale
16. I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire prole, devono usare il preservativo durante il trattamento e per ulteriori 24 settimane (6 mesi in totale dopo l'interruzione del farmaco in studio) e non devono procreare un figlio in questo periodo.
17. Pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile e pazienti di sesso femminile in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive, che non stanno allattando e che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 48 ore prima dell'inizio del trattamento.
18. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
19. Capacità di comprendere la natura sperimentale di questo studio e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore della fosfatidilinositide 3-chinasi (PI3K).
2. Ipersensibilità nota a BKM120 e/o erlotinib/gefitinib
3. Mancato recupero al Grado 1 o migliore da qualsiasi evento avverso (tranne l'alopecia) correlato alla precedente terapia antineoplastica prima dell'inizio delle procedure di screening.
4. Metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate possono partecipare a questo studio, se il paziente ha ≥2 settimane dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico), si è ripreso da tutti gli effetti del trattamento, è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio ed è non in terapia con steroidi ad alte dosi (possono essere arruolati pazienti con una bassa dose stabile di steroidi).
5. Patologie epatiche o renali acute o croniche o pancreatite

6. I seguenti disturbi dell'umore, giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

   • Storia clinicamente documentata di episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
   • ≥ Ansia di grado 3
   • Soddisfa il punteggio limite di ≥10 12 nel questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) o un limite di ≥15 nella scala dell'umore per la valutazione del disturbo d'ansia generalizzato (GAD-7), rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) sarà escluso dallo studio.

7. Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

   • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
   • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
   • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
   • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
   • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
   • Pericardite sintomatica
   • Ipertensione incontrollata

8. Anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

   • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) negli ultimi 6 mesi
   • Cardiomiopatia documentata
   • Ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
9. Diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c >8%)
10. Attualmente sta assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina. È consentita la terapia con eparina a basso peso molecolare (LMWH), rivaroxaban o fondaparinux.
11. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
12. Diarrea ≥ Grado 2.
13. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. morbo di Crohn, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
14. Trattamento precedente con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤1 settimana prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 1 settimana prima dell'arruolamento, può essere continuata.
15. Attualmente in trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio.
16. - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A: arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici.
17. Attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. (È consentito il trattamento concomitante con inibitori moderati o deboli del CYP3A).
18. La chemioterapia o la terapia antitumorale mirata ≤4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima dell'inizio del farmaco in studio deve recuperare a un grado 1 prima di iniziare lo studio (ad eccezione dell'EGFR mirato ai TKI).
19. Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi anticorpi monoclonali o EGFR mirati a TKI) ≤21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia. È richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco in studio e la somministrazione di BKM120/erlotinib.
20. La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti poiché BKM120 riduce potenzialmente l'efficacia dei contraccettivi ormonali.
21. Qualsiasi condizione che impedirebbe al paziente di comprendere la natura investigativa dello studio e dei suoi rischi associati o impedire la capacità di conformarsi allo studio e/o alle procedure di follow-up.