Forsøg med Erlotinib og BKM120 hos patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft, der tidligere var følsomme over for Erlotinib

Inklusionskriterier:

Patienter skal være restitueret til grad 1 eller bedre efter eventuelle bivirkninger (undtagen alopeci) relateret til tidligere antineoplastisk behandling, før screeningsprocedurer påbegyndes.

1. Patienter med progressiv NSCLC (enhver histologi)

2. Forudgående følsomhed over for erlotinib eller gefitinib eller anden EGFR TKI. Følsomhed er defineret som følger:

   • Patienter behandlet med erlotinib (eller gefitinib eller anden EGFR TKI) i en hvilken som helst varighed i nærværelse af en kendt EGFR-aktiverende mutation, der giver følsomhed over for TKI-behandling. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, mutationer i L858R (Exon 21); Exon 19 deletion; G719S, G719A, G719C mutationer (Exon 19); eller L861Q (laboratorierapport påkrævet ved tilmelding).
   • Tidligere behandling med erlotinib (eller gefitinib eller anden EGFR TKI), uanset mutationsstatus, hvor der var ≥6 måneders sygdomskontrol (ingen sygdomsprogression).
3. Mindst ét ​​sted for målbar sygdom som defineret af RECIST-kriterier Version 1.1
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 til 2
5. Arkivtumorvæv tilgængeligt til korrelativ testning (analyse af resistensmekanisme over for erlotinib).
6. Mislykket mindst 1 og ikke mere end 3 tidligere systemiske behandlinger for fremskreden sygdom (enten på grund af progressiv sygdom eller toksicitet).
7. Mand eller kvinde ≥18 år.
8. Patienter kan have modtaget stråling til palliation før påbegyndelse af studiemedicin, hvis de er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling. Tiden fra sidste palliativ stråling til påbegyndelse af undersøgelsesbehandling bør være ≥1 uge. Patienter kan have modtaget forudgående bredfeltsstråling før påbegyndelse af studiemedicin, hvis de er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling. Tiden fra sidste bredfeltsstråling til begyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen bør være ≥2 uger.
9. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L)
10. Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion.
11. Total calcium (korrigeret for serumalbumin) WNL (brug af bisfosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er tilladt)
12. Magnesium ≥ den nedre normalgrænse (LLN)
13. Kalium WNL til institutionen
14. Serumamylase og lipase ≤ ULN
15. Evne til at sluge oral medicin
16. Fertile mænd, defineret som alle mænd, der er fysiologisk i stand til at få afkom, skal bruge kondom under behandlingen og i yderligere 24 uger (i alt 6 måneder efter seponering af studielægemidlet), og bør ikke blive far til et barn i denne periode.
17. Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, der accepterer at bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, som ikke ammer, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 48 timer før start af behandling.
18. Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
19. Evne til at forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K) hæmmer
2. Kendt overfølsomhed over for BKM120 og/eller erlotinib/gefitinib
3. Manglende genopretning til grad 1 eller bedre fra nogen AE'er (undtagen alopeci) relateret til tidligere antineoplastisk behandling, før screeningsprocedurer påbegyndes.
4. Ubehandlede hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser kan deltage i denne undersøgelse, hvis patienten er ≥2 uger fra afsluttet behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi), er kommet sig over alle virkninger af behandlingen, er klinisk stabil på tidspunktet for undersøgelsens start og er ikke får højdosis steroidbehandling (patienter på en lav stabil dosis af steroider kan blive tilmeldt).
5. Akut eller kronisk lever- eller nyresygdom eller pancreatitis

6. Følgende stemningslidelser, som bedømt af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

   • Medicinsk dokumenteret historie med aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)
   • ≥ Grad 3 angst
   • Opfylder cut-off-score på henholdsvis ≥10 12 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på ≥15 i Generalized Anxiety Disorder Assessment (GAD-7) humørskalaen, eller vælger et positivt svar på "1, 2 eller 3" til spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) vil blive udelukket fra undersøgelsen.

7. Aktiv hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

   • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
   • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
   • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
   • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
   • Valvulær sygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen
   • Symptomatisk perikarditis
   • Ukontrolleret hypertension

8. Anamnese med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV) inden for de sidste 6 måneder
   • Dokumenteret kardiomyopati
   • Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder
9. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus (HbA1c >8%)
10. Tager i øjeblikket terapeutiske doser af warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant. Behandling med lavmolekylær heparin (LMWH), rivaroxaban eller fondaparinux er tilladt.
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
12. Diarré ≥ Grad 2.
13. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler signifikant (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
14. Forudgående behandling med eventuelle hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤1 uge før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 1 uge før optagelsen.
15. Modtager i øjeblikket behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.
16. Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til, perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter inkluderer CYP3A-hæmmere: Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummelos eller eksotiske citrusfrugter.
17. Behandles i øjeblikket med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet. (Samtidig behandling med moderate eller svage hæmmere af CYP3A er tilladt).
18. Kemoterapi eller målrettet anticancerterapi ≤4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet skal genoprettes til en grad 1 før påbegyndelse af undersøgelsen (med undtagelse af EGFR-målrettede TKI'er).
19. Patienter, der har modtaget nogen form for kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler (eksklusive monoklonale antistoffer eller EGFR-målrettede TKI'er) ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling. Der kræves minimum 10 dage mellem afslutning af studielægemidlet og administration af BKM120/erlotinib.
20. Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BKM120 potentielt nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.
21. Enhver tilstand, der ville forhindre patientens forståelse af undersøgelsens undersøgende karakter og dens tilknyttede risici eller forhindre evnen til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer.