Ensayo de erlotinib y BKM120 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado previamente sensibles a erlotinib

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben haberse recuperado hasta el Grado 1 o mejor de cualquier evento adverso (excepto la alopecia) relacionado con la terapia antineoplásica previa antes de iniciar los procedimientos de detección.

1. Pacientes con NSCLC progresivo (cualquier histología)

2. Sensibilidad previa a erlotinib o gefitinib u otro EGFR TKI. La sensibilidad se define de la siguiente manera:

   • Pacientes tratados con erlotinib (o gefitinib u otro EGFR TKI) durante cualquier duración en presencia de una mutación activadora de EGFR conocida que confiere sensibilidad al tratamiento con TKI. Estos incluyen, pero no se limitan a, mutaciones en L858R (Exon 21); deleción del exón 19; Mutaciones G719S, G719A, G719C (Exón 19); o L861Q (se requiere informe de laboratorio al momento de la inscripción).
   • Tratamiento previo con erlotinib (o gefitinib, u otro TKI de EGFR), independientemente del estado de la mutación, donde hubo ≥6 meses de control de la enfermedad (sin progresión de la enfermedad).
3. Al menos un sitio de enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST Versión 1.1
4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
5. Tejido tumoral de archivo disponible para pruebas correlativas (análisis del mecanismo de resistencia a erlotinib).
6. Fracaso de al menos 1 y no más de 3 tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada (ya sea debido a enfermedad progresiva o toxicidad).
7. Hombre o mujer ≥18 años de edad.
8. Los pacientes pueden haber recibido radiación para paliación antes de comenzar con el fármaco del estudio si se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia. El tiempo desde la última radiación paliativa hasta el comienzo del tratamiento del estudio debe ser ≥1 semana. Es posible que los pacientes hayan recibido radiación de campo amplio antes de comenzar con el fármaco del estudio si se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia. El tiempo desde la última radiación de campo amplio hasta el comienzo del tratamiento del estudio debe ser ≥2 semanas.
9. Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L)
10. Función hematológica, hepática y renal adecuada.
11. Calcio total (corregido por albúmina sérica) WNL (se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
12. Magnesio ≥ el límite inferior de lo normal (LLN)
13. Potasio WNL para la institución
14. Amilasa y lipasa séricas ≤ LSN
15. Capacidad para tragar medicamentos orales.
16. Los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento y durante 24 semanas adicionales (6 meses en total después de la interrupción del fármaco del estudio), y no deben engendrar un hijo en este período.
17. Pacientes mujeres que no están en edad fértil y pacientes mujeres en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas, que no están amamantando y que tienen una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 48 horas anteriores al inicio de la tratamiento.
18. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
19. Capacidad para comprender la naturaleza de investigación de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de la fosfatidilinositida 3-cinasa (PI3K)
2. Hipersensibilidad conocida a BKM120 y/o erlotinib/gefitinib
3. Fracaso en la recuperación a Grado 1 o mejor de cualquier EA (excepto alopecia) relacionado con la terapia antineoplásica previa antes de iniciar los procedimientos de detección.
4. Metástasis cerebrales no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas pueden participar en este estudio, si el paciente tiene ≥2 semanas desde la finalización de la terapia (incluida la radiación y/o la cirugía), se ha recuperado de todos los efectos del tratamiento, está clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio y está no recibir tratamiento con dosis altas de esteroides (se pueden inscribir pacientes con una dosis estable baja de esteroides).
5. Enfermedad hepática o renal aguda o crónica o pancreatitis

6. Los siguientes trastornos del estado de ánimo, según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

   • Antecedentes médicamente documentados de episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
   • Ansiedad de grado ≥ 3
   • Cumple con el puntaje de corte de ≥10 12 en el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ-9) o un corte de ≥15 en la escala de estado de ánimo de la Evaluación del Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD-7), respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de Se excluirá del estudio "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 con respecto al potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9).

7. Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
   • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
   • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
   • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
   • Pericarditis sintomática
   • Hipertensión no controlada

8. Antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) en los últimos 6 meses
   • Miocardiopatía documentada
   • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
9. Diabetes mellitus mal controlada (HbA1c >8%)
10. Actualmente tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina. Se permite la terapia con heparina de bajo peso molecular (HBPM), rivaroxabán o fondaparinux.
11. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
12. Diarrea ≥ Grado 2.
13. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedad de Crohn, enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
14. Tratamiento previo con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 1 semana antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 1 semana antes de la inscripción, puede continuar.
15. Actualmente recibe tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
16. Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A: naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas.
17. Actualmente tratado con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio. (Se permite el tratamiento concurrente con inhibidores moderados o débiles de CYP3A).
18. Quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer ≤4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio debe recuperarse a un Grado 1 antes de comenzar el estudio (con la excepción de los TKI dirigidos contra EGFR).
19. Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales o TKI dirigidos contra EGFR) ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del fármaco del estudio y la administración de BKM120/erlotinib.
20. La anticoncepción oral, los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos, ya que BKM120 reduce potencialmente la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
21. Cualquier condición que impida al paciente la comprensión de la naturaleza investigativa del estudio y sus riesgos asociados o impida la capacidad de cumplir con los procedimientos del estudio y/o seguimiento.