Studie mit Erlotinib und BKM120 bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, die zuvor empfindlich auf Erlotinib reagierten

Einschlusskriterien:

Bevor Screening-Verfahren eingeleitet werden, müssen sich die Patienten von unerwünschten Ereignissen (außer Alopezie) im Zusammenhang mit einer vorherigen antineoplastischen Therapie bis zum Grad 1 oder besser erholt haben.

1. Patienten mit progressivem NSCLC (jede Histologie)

2. Vorherige Empfindlichkeit gegenüber Erlotinib oder Gefitinib oder anderen EGFR-TKI. Die Empfindlichkeit ist wie folgt definiert:

   • Patienten, die über einen beliebigen Zeitraum mit Erlotinib (oder Gefitinib oder einem anderen EGFR-TKI) behandelt werden und bei denen eine bekannte EGFR-aktivierende Mutation vorliegt, die eine Empfindlichkeit gegenüber der TKI-Behandlung verleiht. Dazu gehören unter anderem Mutationen in L858R (Exon 21); Exon 19-Deletion; G719S-, G719A-, G719C-Mutationen (Exon 19) oder L861Q (Laborbericht bei der Einschreibung erforderlich).
   • Vorherige Behandlung mit Erlotinib (oder Gefitinib oder einem anderen EGFR-TKI), unabhängig vom Mutationsstatus, wobei die Krankheit ≥6 Monate unter Kontrolle war (kein Fortschreiten der Krankheit).
3. Mindestens eine Stelle mit messbarer Krankheit gemäß Definition der RECIST-Kriterien Version 1.1
4. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
5. Archiviertes Tumorgewebe für korrelative Tests (Analyse des Resistenzmechanismus gegen Erlotinib).
6. Versagen von mindestens 1 und höchstens 3 vorherigen systemischen Behandlungen bei fortgeschrittener Erkrankung (entweder aufgrund fortschreitender Erkrankung oder Toxizität).
7. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre.
8. Patienten haben möglicherweise vor Beginn der Studienmedikation eine Bestrahlung zur Linderung erhalten, wenn sie sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben. Die Zeit von der letzten palliativen Bestrahlung bis zum Beginn der Studienbehandlung sollte ≥1 Woche betragen. Patienten könnten vor Beginn der Studienmedikation bereits eine Weitfeldbestrahlung erhalten haben, wenn sie sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben. Die Zeitspanne von der letzten Weitfeldbestrahlung bis zum Beginn der Studienbehandlung sollte ≥2 Wochen betragen.
9. Nüchternplasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
10. Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion.
11. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) WNL (die Verwendung von Bisphosphonaten zur Kontrolle einer malignen Hyperkalzämie ist zulässig)
12. Magnesium ≥ der unteren Normgrenze (LLN)
13. Kalium WNL für die Institution
14. Serumamylase und Lipase ≤ ULN
15. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
16. Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu zeugen, müssen während der Behandlung und für weitere 24 Wochen (insgesamt 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments) Kondome verwenden und dürfen in diesem Zeitraum kein Kind zeugen.
17. Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die nicht stillen und bei denen innerhalb von 48 Stunden vor Beginn ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durchgeführt wurde Behandlung.
18. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
19. Fähigkeit, den Untersuchungscharakter dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem Phosphatidylinositid-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen BKM120 und/oder Erlotinib/Gefitinib
3. Keine Erholung auf Grad 1 oder besser von Nebenwirkungen (außer Alopezie), die mit einer früheren antineoplastischen Therapie in Zusammenhang stehen, bevor Screening-Verfahren eingeleitet werden.
4. Unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen können an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient ≥2 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) ist, sich von allen Auswirkungen der Behandlung erholt hat und zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist Sie erhalten keine hochdosierte Steroidtherapie (Patienten mit einer niedrigen stabilen Steroiddosis können aufgenommen werden).
5. Akute oder chronische Leber- oder Nierenerkrankung oder Pankreatitis

6. Die folgenden Stimmungsstörungen, beurteilt durch den Prüfer oder einen Psychiater oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten:

   • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte einer aktiven Episode einer Major Depression, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
   • Angst ≥ Grad 3
   • Erfüllt den Grenzwert von ≥10 12 im Patientengesundheitsfragebogen (PHQ-9) bzw. einen Grenzwert von ≥15 in der Stimmungsskala zur Beurteilung der generalisierten Angststörung (GAD-7) oder wählt eine positive Antwort von aus „1, 2 oder 3“ zu Frage Nr. 9 bezüglich der Möglichkeit von Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) werden von der Studie ausgeschlossen.

7. Aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Angina pectoris, die den Einsatz von Medikamenten gegen Angina pectoris erfordert
   • Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen
   • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können
   • Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert
   • Klappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
   • Symptomatische Perikarditis
   • Unkontrollierter Bluthochdruck

8. Vorgeschichte einer Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden:

   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
   • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association) innerhalb der letzten 6 Monate
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
   • Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
9. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c >8 %)
10. Nehmen Sie derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans ein. Eine Therapie mit niedermolekularem Heparin (NMH), Rivaroxaban oder Fondaparinux ist zulässig.
11. Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
12. Durchfall ≥ Grad 2.
13. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente erheblich verändern kann (z. B. Morbus Crohn, Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
14. Vorherige Behandlung mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation. Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 1 Woche vor der Einschreibung begonnen wird.
15. Sie erhalten derzeit eine Behandlung mit Medikamenten, bei denen das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung von Torsades de Pointes bekannt ist, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
16. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Zu den pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer: Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte.
17. Derzeit mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. (Eine gleichzeitige Behandlung mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren ist zulässig).
18. Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn der Studie. Das Arzneimittel muss sich vor Beginn der Studie auf einen Grad 1 erholen (mit Ausnahme von auf EGFR gerichteten TKIs).
19. Patienten, die ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienmedikation kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper oder auf EGFR gerichtete TKIs) erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben. Zwischen der Beendigung der Studienmedikation und der Verabreichung von BKM120/Erlotinib müssen mindestens 10 Tage liegen.
20. Orale Empfängnisverhütung sowie injizierte oder implantierte Hormonmethoden sind nicht zulässig, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert.
21. Jeder Zustand, der den Patienten daran hindern würde, den Untersuchungscharakter der Studie und die damit verbundenen Risiken zu verstehen oder die Fähigkeit zur Einhaltung der Studien- und/oder Nachsorgeverfahren zu beeinträchtigen.