Испытание эрлотиниба и BKM120 у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого, ранее чувствительных к эрлотинибу

Критерии включения:

Перед началом процедур скрининга пациенты должны восстановиться до степени 1 или лучше после любых нежелательных явлений (за исключением алопеции), связанных с предшествующей противоопухолевой терапией.

1. Пациенты с прогрессирующим НМРЛ (любая гистология)

2. Предыдущая чувствительность к эрлотинибу или гефитинибу или другому ИТК EGFR. Чувствительность определяется следующим образом:

   • Пациенты, получавшие эрлотиниб (или гефитиниб, или другой ИТК EGFR) в течение любой продолжительности при наличии известной мутации, активирующей EGFR, которая придает чувствительность к лечению ИТК. К ним относятся, помимо прочего, мутации в L858R (экзон 21); делеция экзона 19; Мутации G719S, G719A, G719C (экзон 19) или L861Q (лабораторный отчет требуется при регистрации).
   • Предшествующее лечение эрлотинибом (или гефитинибом, или другим ИТК EGFR), независимо от статуса мутации, при котором наблюдался контроль заболевания в течение ≥6 месяцев (отсутствие прогрессирования заболевания).
3. По крайней мере, одна локализация поддающегося измерению заболевания в соответствии с критериями RECIST версии 1.1.
4. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
5. Архивная опухолевая ткань доступна для коррелятивного тестирования (анализ механизма устойчивости к эрлотинибу).
6. Неудача как минимум 1 и не более 3 предшествующих системных курсов лечения прогрессирующего заболевания (либо из-за прогрессирующего заболевания, либо из-за токсичности).
7. Мужчина или женщина ≥18 лет.
8. Пациенты могли пройти лучевую терапию для паллиативного лечения до начала приема исследуемого препарата, если они оправились от побочных эффектов такой терапии. Время от последнего паллиативного облучения до начала исследуемого лечения должно составлять ≥1 недели. Пациенты могли пройти предварительное широкопольное облучение до начала приема исследуемого препарата, если они оправились от побочных эффектов такой терапии. Время от последнего широкопольного облучения до начала исследуемого лечения должно составлять ≥2 недель.
9. Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
10. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функции.
11. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) WNL (разрешено использование бисфосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии)
12. Магний ≥ нижней границы нормы (НГН)
13. Калий WNL для учреждения
14. Амилаза и липаза в сыворотке ≤ ВГН
15. Способность проглатывать пероральные лекарства
16. Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презервативы во время лечения и в течение дополнительных 24 недель (всего 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата) и не должны быть отцами в этот период.
17. Пациентки женского пола, не способные к деторождению, и пациентки детородного возраста, согласившиеся использовать адекватные меры контрацепции, не кормящие грудью и имеющие отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, проведенного в течение 48 часов до начала лечения. уход.
18. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
19. Способность понять исследовательский характер этого исследования и дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором фосфатидилинозитид-3-киназы (PI3K)
2. Известная гиперчувствительность к BKM120 и/или эрлотинибу/гефитинибу
3. Неспособность восстановиться до степени 1 или лучше после любых НЯ (кроме алопеции), связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до начала процедур скрининга.
4. Нелеченные метастазы в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг могут участвовать в этом исследовании, если пациент прошел ≥2 недель после завершения терапии (включая лучевую терапию и/или операцию), выздоровел от всех последствий лечения, клинически стабилен на момент включения в исследование и находится в состоянии не получающих терапию высокими дозами стероидов (могут быть включены пациенты, получающие низкую стабильную дозу стероидов).
5. Острые или хронические заболевания печени или почек или панкреатит

6. Следующие расстройства настроения, по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

   • Медицински подтвержденный анамнез активного большого депрессивного эпизода, биполярного расстройства (I или II), обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, истории суицидальных попыток или идей или мыслей об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
   • ≥ Тревога 3 степени
   • Достигает порогового значения ≥10,12 по шкале оценки состояния здоровья пациента (PHQ-9) или порогового значения ≥15 по шкале оценки общего тревожного расстройства (GAD-7) соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) будут исключены из исследования.

7. Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
   • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
   • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
   • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
   • Клапанная болезнь с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
   • Симптоматический перикардит
   • Неконтролируемая гипертония

8. История сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
   • Документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение последних 6 месяцев.
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
   • Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес.
9. Плохо контролируемый сахарный диабет (HbA1c>8%)
10. В настоящее время принимает терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Разрешена терапия низкомолекулярным гепарином (НМГ), ривароксабаном или фондапаринуксом.
11. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
12. Диарея ≥ 2 степени.
13. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, болезнь Крона, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
14. Предварительное лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤1 недели до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая по крайней мере за 1 неделю до включения в исследование, может быть продолжена.
15. В настоящее время получает лечение лекарством с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
16. Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
17. В настоящее время лечат препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. (Допускается одновременное лечение умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A).
18. Химиотерапия или таргетная противораковая терапия ≤4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-C) до начала исследования Препарат должен восстановиться до степени 1 до начала исследования (за исключением EGFR, нацеленных на TKI).
19. Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител или EGFR, нацеленных на ИТК) ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии. Между прекращением приема исследуемого препарата и введением BKM120/эрлотиниба должно пройти не менее 10 дней.
20. Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов.
21. Любое состояние, препятствующее пониманию пациентом исследовательского характера исследования и связанных с ним рисков или препятствующее соблюдению процедур исследования и/или последующего наблюдения.