Badanie Erlotynibu i BKM120 u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, wcześniej wrażliwych na erlotynib

Kryteria przyjęcia:

Przed rozpoczęciem badań przesiewowych pacjenci muszą powrócić do stopnia 1. lub wyższego po wszelkich zdarzeniach niepożądanych (z wyjątkiem łysienia) związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.

1. Pacjenci z postępującym NSCLC (dowolna histologia)

2. Wcześniejsza nadwrażliwość na erlotynib lub gefitynib lub inne TKI EGFR. Czułość jest zdefiniowana w następujący sposób:

   • Pacjenci leczeni erlotynibem (lub gefitynibem lub innym TKI EGFR) przez dowolny czas ze znaną mutacją aktywującą EGFR, która nadaje wrażliwość na leczenie TKI. Obejmują one, ale nie wyłącznie, mutacje w L858R (ekson 21); delecja eksonu 19; Mutacje G719S, G719A, G719C (ekson 19); lub L861Q (raport laboratoryjny wymagany przy rejestracji).
   • Wcześniejsze leczenie erlotynibem (lub gefitynibem lub innym TKI EGFR), niezależnie od statusu mutacji, w przypadku kontroli choroby przez ≥6 miesięcy (brak progresji choroby).
3. Co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1
4. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
5. Dostępna archiwalna tkanka guza do testów korelacyjnych (analiza mechanizmu oporności na erlotynib).
6. Niepowodzenie co najmniej 1 i nie więcej niż 3 wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych zaawansowanej choroby (z powodu postępującej choroby lub toksyczności).
7. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
8. Pacjenci mogli otrzymać radioterapię w ramach leczenia paliatywnego przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, jeśli wyzdrowiali po skutkach ubocznych takiej terapii. Czas od ostatniej radioterapii paliatywnej do rozpoczęcia leczenia w ramach badania powinien wynosić ≥1 tydzień. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej promieniowanie szerokopolowe przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, jeśli wyzdrowiali po skutkach ubocznych takiej terapii. Czas od ostatniego naświetlania szerokokątnego do rozpoczęcia leczenia w ramach badania powinien wynosić ≥2 tygodnie.
9. Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤120 mg/dl (6,7 mmol/l)
10. Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki.
11. Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) WNL (dozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontroli hiperkalcemii złośliwej)
12. Magnez ≥ dolna granica normy (DGN)
13. Potas WNL dla instytucji
14. Amylaza i lipaza w surowicy ≤ GGN
15. Zdolność do połykania leków doustnych
16. Płodne samce, zdefiniowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą używać prezerwatyw podczas leczenia i przez dodatkowe 24 tygodnie (łącznie 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku) i nie powinny spłodzić dziecka w tym okresie.
17. Pacjentki, które nie mogą zajść w ciążę, oraz pacjentki w wieku rozrodczym, które zgodzą się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, które nie karmią piersią i u których wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu był ujemny w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem leczenie.
18. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
19. Zdolność zrozumienia badawczego charakteru tego badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem 3-kinazy fosfatydyloinozytydu (PI3K).
2. Znana nadwrażliwość na BKM120 i (lub) erlotynib/gefitinib
3. Brak powrotu do stopnia 1. lub lepszego po jakimkolwiek AE (z wyjątkiem łysienia) związanym z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową przed rozpoczęciem badań przesiewowych.
4. Nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) upłynęły co najmniej 2 tygodnie, ustąpiły wszystkie skutki leczenia, stan kliniczny pacjenta jest stabilny w momencie włączenia do badania i jest nieotrzymujących dużych dawek sterydów (pacjenci otrzymujący niską stabilną dawkę sterydów mogą zostać włączeni).
5. Ostra lub przewlekła choroba wątroby lub nerek lub zapalenie trzustki

6. Następujące zaburzenia nastroju w ocenie Badacza lub Psychiatry lub w wyniku kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

   • Udokumentowana medycznie historia aktywnego epizodu dużej depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej (I lub II), zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, schizofrenii, prób lub myśli samobójczych w wywiadzie lub myśli samobójczych (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)
   • ≥ Lęk stopnia 3
   • Spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥10 12 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) lub punkt odcięcia ≥15 w skali nastroju Oceny Uogólnionych Zaburzeń Lękowych (GAD-7) lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9) zostaną wykluczone z badania.

7. Czynna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:

   • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
   • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
   • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
   • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
   • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
   • Objawowe zapalenie osierdzia
   • Niekontrolowane nadciśnienie

8. Historia dysfunkcji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Udokumentowana kardiomiopatia
   • Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
9. Źle kontrolowana cukrzyca (HbA1c >8%)
10. Obecnie przyjmuje terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Dozwolona jest terapia heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), rywaroksabanem lub fondaparynuksem.
11. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem
12. Biegunka ≥ stopnia 2.
13. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
14. Wcześniejsze leczenie dowolnymi czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤1 tydzień przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 1 tydzień przed włączeniem, może być kontynuowana.
15. Obecnie leczony lekami o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywoływania torsades de pointes i leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
16. Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, kava, efedrynę (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Do owoców należą inhibitory CYP3A: pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos czy egzotyczne owoce cytrusowe.
17. Obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. (Dozwolone jest równoczesne leczenie umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A).
18. Chemioterapia lub celowana terapia przeciwnowotworowa trwająca ≤4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku musi powrócić do stopnia 1 przed rozpoczęciem badania (z wyjątkiem TKI ukierunkowanych na EGFR).
19. Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych lub TKI ukierunkowanych na EGFR) ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii. Wymagane jest co najmniej 10 dni między zakończeniem przyjmowania badanego leku a podaniem BKM120/erlotynibu.
20. Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
21. Każdy stan, który uniemożliwiałby pacjentowi zrozumienie badawczego charakteru badania i związanego z nim ryzyka lub uniemożliwiałby przestrzeganie procedur badania i/lub obserwacji.