Proef van erlotinib en BKM120 bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker die eerder gevoelig waren voor erlotinib

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten hersteld zijn tot Graad 1 of beter van eventuele bijwerkingen (behalve alopecia) die verband houden met eerdere antineoplastische therapie voordat screeningprocedures worden gestart.

1. Patiënten met progressieve NSCLC (elke histologie)

2. Eerdere gevoeligheid voor erlotinib of gefitinib of andere EGFR TKI. Gevoeligheid wordt als volgt gedefinieerd:

   • Patiënten behandeld met erlotinib (of gefitinib of andere EGFR TKI) voor elke duur in de aanwezigheid van een bekende EGFR-activerende mutatie die gevoeligheid voor TKI-behandeling verleent. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, mutaties in L858R (Exon 21); Exon 19 deletie; G719S-, G719A-, G719C-mutaties (Exon 19); of L861Q (laboratoriumrapport vereist bij inschrijving).
   • Eerdere behandeling met erlotinib (of gefitinib, of andere EGFR TKI), ongeacht de mutatiestatus, waarbij de ziekte ≥6 maanden onder controle was (geen ziekteprogressie).
3. Ten minste één locatie van meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST-criteria Versie 1.1
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 tot 2
5. Gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar voor correlatieve testen (analyse van resistentiemechanisme tegen erlotinib).
6. Falen van ten minste 1 en niet meer dan 3 eerdere systemische behandelingen voor gevorderde ziekte (door progressieve ziekte of toxiciteit).
7. Man of vrouw ≥18 jaar.
8. Patiënten kunnen bestraling hebben gekregen voor palliatie voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel als ze zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie. De tijd vanaf de laatste palliatieve bestraling tot het begin van de studiebehandeling moet ≥1 week zijn. Patiënten kunnen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel eerdere breedveldstraling hebben gekregen als ze zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie. De tijd vanaf de laatste breedveldbestraling tot het begin van de studiebehandeling moet ≥2 weken zijn.
9. Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤120 mg/dl (6,7 mmol/l)
10. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie.
11. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) WNL (gebruik van bisfosfonaten voor beheersing van kwaadaardige hypercalciëmie is toegestaan)
12. Magnesium ≥ de ondergrens van normaal (LLN)
13. Kalium WNL voor de instelling
14. Serumamylase en lipase ≤ ULN
15. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken
16. Vruchtbare mannen, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te verwekken, moeten condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 24 weken (in totaal 6 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel) en mogen in deze periode geen kind verwekken.
17. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden, en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden die akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptiemaatregelen, die geen borstvoeding geven en bij wie een zwangerschapstest in serum of urine negatief is uitgevoerd binnen 48 uur voor aanvang van de behandeling. behandeling.
18. Bereidheid en bekwaamheid om studie- en vervolgprocedures na te leven.
19. Mogelijkheid om het onderzoekskarakter van deze studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een fosfatidylinositide-3-kinase (PI3K)-remmer
2. Bekende overgevoeligheid voor BKM120 en/of erlotinib/gefitinib
3. Niet herstellen tot Graad 1 of beter van bijwerkingen (behalve alopecia) gerelateerd aan eerdere antineoplastische therapie voordat screeningprocedures worden gestart.
4. Onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen kunnen aan dit onderzoek deelnemen als de patiënt ≥2 weken verwijderd is van de voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of operatie), hersteld is van alle effecten van de behandeling, klinisch stabiel is op het moment van aanvang van het onderzoek en geen behandeling met hoge doses steroïden krijgt (patiënten met een lage stabiele dosis steroïden kunnen worden opgenomen).
5. Acute of chronische lever- of nierziekte of pancreatitis

6. De volgende stemmingsstoornissen, zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

   • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)
   • ≥ Graad 3 angst
   • Voldoet aan respectievelijk de cut-off score van ≥10 12 in de Patient Health Questionnaire (PHQ-9) of een cut-off van ≥15 in de Generalized Anxiety Disorder Assessment (GAD-7) stemmingsschaal, of selecteert een positieve respons van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) wordt uitgesloten van het onderzoek.

7. Actieve hartziekte, waaronder een van de volgende:

   • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
   • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
   • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
   • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
   • Valvulaire ziekte met gedocumenteerd compromis in de hartfunctie
   • Symptomatische pericarditis
   • Ongecontroleerde hypertensie

8. Geschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
   • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association) in de afgelopen 6 maanden
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
   • Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden
9. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c >8%)
10. Gebruikt momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid anticoagulans. Therapie met laagmoleculaire heparine (LMWH), rivaroxaban of fondaparinux is toegestaan.
11. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
12. Diarree ≥ Graad 2.
13. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. de ziekte van Crohn, ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
14. Voorafgaande behandeling met alle hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤1 week voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. De behandeling met erytropoëtine of darbepoëtine, indien gestart ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet.
15. Wordt momenteel behandeld met medicatie met een bekend risico om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
16. Patiënten die kruidengeneesmiddelen en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers: Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelo's of exotische citrusvruchten.
17. Momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. (Gelijktijdige behandeling met matige of zwakke remmers van CYP3A is toegestaan).
18. Chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-ureum, antilichamen of mitomycine-C) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel moet herstellen tot Graad 1 voordat het onderzoek wordt gestart (met uitzondering van TKI's gericht op EGFR).
19. Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen of op EGFR gerichte TKI's) ≤21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie. Een minimum van 10 dagen tussen stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel en toediening van BKM120/erlotinib is vereist.
20. Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert.
21. Elke aandoening die het begrip van de patiënt van het onderzoekskarakter van de studie en de bijbehorende risico's verhindert of het vermogen om te voldoen aan de studie- en/of follow-upprocedures verhindert.