Försök med Erlotinib och BKM120 hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer som tidigare var känsliga för Erlotinib

Inklusionskriterier:

Patienterna måste ha återhämtat sig till grad 1 eller bättre från alla biverkningar (förutom alopeci) relaterade till tidigare antineoplastisk behandling innan screeningprocedurer inleds.

1. Patienter med progressiv NSCLC (någon histologi)

2. Tidigare känslighet för erlotinib eller gefitinib eller annan EGFR TKI. Känslighet definieras enligt följande:

   • Patienter som behandlats med erlotinib (eller gefitinib eller annan EGFR TKI) under vilken tid som helst i närvaro av en känd EGFR-aktiverande mutation som ger känslighet för TKI-behandling. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till, mutationer i L858R (Exon 21); Exon 19 deletion; G719S, G719A, G719C mutationer (Exon 19); eller L861Q (laboratorierapport krävs vid inskrivning).
   • Tidigare behandling med erlotinib (eller gefitinib, eller annan EGFR TKI), oavsett mutationsstatus, där det fanns ≥6 månaders sjukdomskontroll (ingen sjukdomsprogression).
3. Minst en plats för mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST-kriterier Version 1.1
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng på 0 till 2
5. Arkivtumörvävnad tillgänglig för korrelativ testning (analys av resistensmekanism mot erlotinib).
6. Misslyckande av minst 1, och högst 3, tidigare systemiska behandlingar för avancerad sjukdom (antingen på grund av progressiv sjukdom eller toxicitet).
7. Man eller kvinna ≥18 år.
8. Patienter kan ha fått strålning för palliation innan de påbörjade studieläkemedlet om de har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling. Tiden från senaste palliativ strålning till påbörjad studiebehandling bör vara ≥1 vecka. Patienter kan ha fått bredfältsstrålning innan de påbörjade studieläkemedlet om de har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling. Tiden från senaste bredfältsstrålning till början av studiebehandlingen bör vara ≥2 veckor.
9. Fastande plasmaglukos (FPG) ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L)
10. Tillräcklig hematologisk, lever- och njurfunktion.
11. Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) WNL (bisfosfonatanvändning för kontroll av malign hyperkalcemi är tillåten)
12. Magnesium ≥ den nedre normalgränsen (LLN)
13. Kalium WNL för institutionen
14. Serumamylas och lipas ≤ ULN
15. Förmåga att svälja oral medicin
16. Fertila män, definierade som alla män som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda kondom under behandlingen och i ytterligare 24 veckor (totalt 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits), och bör inte avla barn under denna period.
17. Kvinnliga patienter som inte är i fertil ålder och kvinnliga patienter i fertil ålder som går med på att använda adekvata preventivmedel, som inte ammar och som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 48 timmar före start av behandling.
18. Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
19. Förmåga att förstå denna studies undersökningskaraktär och ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med en fosfatidylinositide 3-kinas (PI3K) hämmare
2. Känd överkänslighet mot BKM120 och/eller erlotinib/gefitinib
3. Misslyckande att återhämta sig till grad 1 eller bättre från några biverkningar (förutom alopeci) relaterade till tidigare antineoplastisk behandling innan screeningprocedurer påbörjas.
4. Obehandlade hjärnmetastaser. Patienter med behandlade hjärnmetastaser kan delta i denna studie om patienten är ≥2 veckor från avslutad behandling (inklusive strålning och/eller operation), har återhämtat sig från alla effekter av behandlingen, är kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart och är inte får högdos steroidbehandling (patienter som får en låg stabil dos av steroider kan inkluderas).
5. Akut eller kronisk lever- eller njursjukdom eller pankreatit

6. Följande humörstörningar, som bedömts av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens humörbedömningsfrågeformulär:

   • Medicinskt dokumenterad historia av aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra)
   • ≥ Ångest av grad 3
   • Uppfyller cut-off-poängen på ≥10 12 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) respektive en cut-off på ≥15 i Generalized Anxiety Disorder Assessment (GAD-7) humörskalan, eller väljer ett positivt svar på "1, 2 eller 3" till fråga nummer 9 angående risk för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9) kommer att exkluderas från studien.

7. Aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

   • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
   • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
   • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
   • Överledningsstörning som kräver pacemaker
   • Valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen
   • Symtomatisk perikardit
   • Okontrollerad hypertoni

8. Historik med hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

   • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
   • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV) under de senaste 6 månaderna
   • Dokumenterad kardiomyopati
   • Stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna
9. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus (HbA1c >8%)
10. Tar för närvarande terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat. Behandling med lågmolekylärt heparin (LMWH), rivaroxaban eller fondaparinux är tillåten.
11. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
12. Diarré ≥ grad 2.
13. Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedel (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
14. Tidigare behandling med eventuella hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF) ≤1 vecka före start av studieläkemedlet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 1 vecka före inskrivningen, kan fortsätta.
15. Får för närvarande behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas.
16. Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till, johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Frukter inkluderar CYP3A-hämmare: Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter.
17. Behandlas för närvarande med läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas. (Samtidig behandling med måttliga eller svaga hämmare av CYP3A är tillåten).
18. Kemoterapi eller riktad anticancerterapi ≤4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjas måste återhämta sig till en grad 1 innan studien påbörjas (med undantag för EGFR-inriktade TKIs).
19. Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar eller EGFR-riktade TKI) ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling. Minst 10 dagar mellan avslutande av studieläkemedlet och administrering av BKM120/erlotinib krävs.
20. Orala preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna eftersom BKM120 potentiellt minskar effektiviteten av hormonella preventivmedel.
21. Varje tillstånd som skulle förhindra patientens förståelse av studiens undersökande karaktär och dess associerade risker eller förhindra förmågan att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer.