Studie Erlotinibu a BKM120 u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic dříve citlivých na erlotinib

Kritéria pro zařazení:

Před zahájením screeningu se pacienti musí zotavit na stupeň 1 nebo lepší z jakýchkoli nežádoucích příhod (kromě alopecie) souvisejících s předchozí antineoplastickou léčbou.

1. Pacienti s progresivním NSCLC (jakákoli histologie)

2. Předchozí citlivost na erlotinib nebo gefitinib nebo jiný EGFR TKI. Citlivost je definována takto:

   • Pacienti léčení erlotinibem (nebo gefitinibem nebo jiným EGFR TKI) po libovolnou dobu v přítomnosti známé aktivační mutace EGFR, která propůjčuje citlivost na léčbu TKI. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na mutace v L858R (Exon 21); delece exonu 19; mutace G719S, G719A, G719C (Exon 19); nebo L861Q (požadována laboratorní zpráva při zápisu).
   • Předchozí léčba erlotinibem (nebo gefitinibem nebo jiným EGFR TKI), bez ohledu na stav mutace, kde byla ≥6 měsíců kontrola onemocnění (bez progrese onemocnění).
3. Alespoň jedno místo měřitelného onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST verze 1.1
4. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
5. Archivní nádorová tkáň dostupná pro korelativní testování (analýza mechanismu rezistence na erlotinib).
6. Selhání alespoň 1 a ne více než 3 předchozí systémové léčby pokročilého onemocnění (buď v důsledku progresivního onemocnění nebo toxicity).
7. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
8. Pokud se pacienti zotavili z vedlejších účinků takové terapie, mohli před zahájením studie podstoupit ozařování za účelem úlevy. Doba od posledního paliativního záření do začátku studijní léčby by měla být ≥1 týden. Pokud se pacienti zotavili z vedlejších účinků takové terapie, mohli před zahájením léčby studovaným lékem dříve podstoupit ozařování v širokém poli. Doba od posledního ozařování širokého pole do začátku studijní léčby by měla být ≥2 týdny.
9. Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
10. Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce.
11. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) WNL (je povoleno použití bisfosfonátů pro kontrolu maligní hyperkalcémie)
12. Hořčík ≥ spodní hranice normálu (LLN)
13. Draslík WNL pro instituci
14. Sérová amyláza a lipáza ≤ ULN
15. Schopnost polykat perorální léky
16. Plodní muži, definovaní jako všichni muži fyziologicky schopní otěhotnět potomky, musí během léčby a dalších 24 týdnů (celkem 6 měsíců po vysazení studovaného léku) používat kondomy a v tomto období by neměli zplodit dítě.
17. Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a pacientky ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření, nekojí a mají negativní těhotenský test v séru nebo moči provedený do 48 hodin před začátkem léčba.
18. Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.
19. Schopnost porozumět výzkumné povaze této studie a dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem fosfatidylinositid 3-kinázy (PI3K).
2. Známá přecitlivělost na BKM120 a/nebo erlotinib/gefitinib
3. Neschopnost zotavit se na stupeň 1 nebo lepší z jakýchkoli nežádoucích účinků (kromě alopecie) souvisejících s předchozí antineoplastickou léčbou před zahájením screeningových postupů.
4. Neléčené metastázy v mozku. Této studie se mohou zúčastnit pacienti s léčenými mozkovými metastázami, pokud je pacient ≥ 2 týdny od ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku), zotavil se ze všech účinků léčby, je klinicky stabilní v době vstupu do studie a je nedostávají léčbu vysokými dávkami steroidů (mohou být zařazeni pacienti s nízkou stabilní dávkou steroidů).
5. Akutní nebo chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo pankreatitida

6. Následující poruchy nálady, podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra, nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

   • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza aktivní depresivní epizody, bipolární poruchy (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
   • ≥ Úzkost 3. stupně
   • Splňuje hraniční skóre ≥10 12 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta (PHQ-9) nebo hraniční hodnotu ≥15 ve škále nálady při hodnocení generalizované úzkostné poruchy (GAD-7) nebo vybírá pozitivní odpověď „1, 2 nebo 3“ k otázce číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) budou ze studie vyloučeny.

7. Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
   • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
   • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
   • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
   • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
   • Symptomatická perikarditida
   • Nekontrolovaná hypertenze

8. Srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:

   • Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association) během posledních 6 měsíců
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
   • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během posledních 6 měsíců
9. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)
10. V současné době užíváte terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Je povolena terapie nízkomolekulárním heparinem (LMWH), rivaroxabanem nebo fondaparinuxem.
11. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
12. Průjem ≥ 2. stupně.
13. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. Crohnova choroba, ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
14. Předchozí léčba jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) < 1 týden před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 1 týden před zařazením, může pokračovat.
15. V současné době se léčí medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčba nemůže být buď přerušena, ani převedena na jinou medikaci před zahájením studie.
16. Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na, třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A: sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody.
17. V současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. (Současná léčba středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A je povolena).
18. Chemoterapie nebo cílená protinádorová terapie ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie se musí před zahájením studie zotavit na stupeň 1 (s výjimkou EGFR cílených na TKI).
19. Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek nebo EGFR zacílených na TKI) ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie. Mezi ukončením studie léku a podáním BKM120/erlotinibu je vyžadováno minimálně 10 dní.
20. Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BKM120 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce.
21. Jakýkoli stav, který by zabránil pacientovi pochopit vyšetřovací povahu studie a s ní související rizika nebo by bránil ve schopnosti dodržovat studijní a/nebo následné postupy.