Utprøving av Erlotinib og BKM120 hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft som tidligere var følsomme for Erlotinib

Inklusjonskriterier:

Pasienter må ha kommet seg til grad 1 eller bedre fra alle uønskede hendelser (unntatt alopecia) relatert til tidligere antineoplastisk behandling før screeningprosedyrer igangsettes.

1. Pasienter med progressiv NSCLC (enhver histologi)

2. Tidligere følsomhet overfor erlotinib eller gefitinib eller annen EGFR TKI. Sensitivitet er definert som følger:

   • Pasienter behandlet med erlotinib (eller gefitinib eller annen EGFR TKI) for en hvilken som helst varighet i nærvær av en kjent EGFR-aktiverende mutasjon som gir følsomhet for TKI-behandling. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, mutasjoner i L858R (Exon 21); Exon 19-sletting; G719S, G719A, G719C mutasjoner (Exon 19); eller L861Q (laboratorierapport kreves ved påmelding).
   • Tidligere behandling med erlotinib (eller gefitinib, eller annen EGFR TKI), uavhengig av mutasjonsstatus, hvor det var ≥6 måneders sykdomskontroll (ingen sykdomsprogresjon).
3. Minst ett sted for målbar sykdom som definert av RECIST-kriteriene Versjon 1.1
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 til 2
5. Arkivert tumorvev tilgjengelig for korrelativ testing (analyse av resistensmekanisme mot erlotinib).
6. Svikt i minst 1, og ikke mer enn 3, tidligere systemiske behandlinger for avansert sykdom (enten på grunn av progressiv sykdom eller toksisitet).
7. Mann eller kvinne ≥18 år.
8. Pasienter kan ha mottatt stråling for palliasjon før oppstart av studiemedisin dersom de har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling. Tiden fra siste palliativ stråling til begynnelsen av studiebehandlingen bør være ≥1 uke. Pasienter kan ha mottatt bredfeltstråling før de startet studiemedisinen hvis de har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling. Tiden fra siste bredfeltsstråling til begynnelsen av studiebehandlingen bør være ≥2 uker.
9. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L)
10. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon.
11. Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) WNL (bisfosfonatbruk for malign hyperkalsemi kontroll er tillatt)
12. Magnesium ≥ nedre normalgrense (LLN)
13. Kalium WNL for institusjonen
14. Serumamylase og lipase ≤ ULN
15. Evne til å svelge orale medisiner
16. Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å få avkom, må bruke kondom under behandlingen, og i ytterligere 24 uker (totalt 6 måneder etter seponering av studiemedikamenter), og bør ikke få barn i denne perioden.
17. Kvinnelige pasienter som ikke er i fertil alder, og kvinnelige pasienter i fertil alder som samtykker i å bruke adekvate prevensjonstiltak, som ikke ammer, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 48 timer før start av behandling.
18. Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer.
19. Evne til å forstå den undersøkende karakteren av denne studien og gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en fosfatidylinositide 3-kinase (PI3K) hemmer
2. Kjent overfølsomhet overfor BKM120, og/eller erlotinib/gefitinib
3. Unnlatelse av å komme seg til grad 1 eller bedre fra noen AE (unntatt alopecia) relatert til tidligere antineoplastisk behandling før screeningprosedyrer igangsettes.
4. Ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser kan delta i denne studien hvis pasienten er ≥2 uker fra avsluttet behandling (inkludert stråling og/eller kirurgi), har kommet seg etter alle effekter av behandlingen, er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart, og er ikke får høydose steroidbehandling (pasienter på en lav stabil dose steroider kan bli registrert).
5. Akutt eller kronisk lever- eller nyresykdom eller pankreatitt

6. Følgende stemningslidelser, som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

   • Medisinsk dokumentert historie med aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)
   • ≥ Grad 3 angst
   • Oppfyller grenseverdien på henholdsvis ≥10 12 i pasienthelseundersøkelsen (PHQ-9) eller en grenseverdi på ≥15 i humørskalaen for generalisert angstlidelse (GAD-7), eller velger en positiv respons på "1, 2 eller 3" til spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9) vil bli ekskludert fra studien.

7. Aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

   • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
   • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
   • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
   • Ledningsavvik som krever pacemaker
   • Klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon
   • Symptomatisk perikarditt
   • Ukontrollert hypertensjon

8. Anamnese med hjertedysfunksjon inkludert noe av følgende:

   • Hjerteinfarkt de siste 6 månedene
   • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV) i løpet av de siste 6 månedene
   • Dokumentert kardiomyopati
   • Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 6 månedene
9. Dårlig kontrollert diabetes mellitus (HbA1c >8 %)
10. Tar for tiden terapeutiske doser av warfarinnatrium eller andre antikoagulanter av coumadin-derivat. Terapi med lavmolekylært heparin (LMWH), rivaroxaban eller fondaparinux er tillatt.
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
12. Diaré ≥ Grad 2.
13. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedisiner (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
14. Tidligere behandling med eventuelle hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤1 uke før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 1 uke før innmelding, kan fortsettes.
15. Får for tiden behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke enten avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament.
16. Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt inkluderer CYP3A-hemmere: Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter.
17. Behandles for tiden med legemidler som er kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet. (Samtidig behandling med moderate eller svake hemmere av CYP3A er tillatt).
18. Kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet må gjenopprettes til en grad 1 før studiestart (med unntak av EGFR-målrettet TKI-er).
19. Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer eller EGFR-målrettet TKI) ≤21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi. Det kreves minimum 10 dager mellom avslutning av studiemedikamentet og administrering av BKM120/erlotinib.
20. Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt da BKM120 potensielt reduserer effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.
21. Enhver tilstand som ville hindre pasientens forståelse av studiens undersøkende natur og dens tilknyttede risikoer eller hindre evnen til å overholde studien og/eller oppfølgingsprosedyrer.