Ensaio de Erlotinibe e BKM120 em Pacientes com Câncer Avançado de Pulmão de Células Não Pequenas Anteriormente Sensíveis a Erlotinibe

Critério de inclusão:

Os pacientes devem ter recuperado para Grau 1 ou melhor de quaisquer eventos adversos (exceto alopecia) relacionados à terapia antineoplásica anterior antes que os procedimentos de triagem sejam iniciados.

1. Pacientes com NSCLC progressivo (qualquer histologia)

2. Sensibilidade prévia a erlotinib ou gefitinib ou outro EGFR TKI. A sensibilidade é definida da seguinte forma:

   • Pacientes tratados com erlotinibe (ou gefitinibe ou outro EGFR TKI) por qualquer duração na presença de uma mutação ativadora de EGFR conhecida que confere sensibilidade ao tratamento com TKI. Estes incluem, mas não estão limitados a mutações em L858R (Exon 21); deleção do éxon 19; mutações G719S, G719A, G719C (Exon 19); ou L861Q (relatório laboratorial exigido na inscrição).
   • Tratamento prévio com erlotinib (ou gefitinib, ou outro EGFR TKI), independentemente do estado da mutação, em que houve ≥6 meses de controlo da doença (sem progressão da doença).
3. Pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST Versão 1.1
4. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
5. Tecido tumoral de arquivo disponível para testes correlativos (análise do mecanismo de resistência ao erlotinib).
6. Falha de pelo menos 1 e não mais de 3 tratamentos sistêmicos anteriores para doença avançada (seja devido a doença progressiva ou toxicidade).
7. Homem ou mulher ≥18 anos de idade.
8. Os pacientes podem ter recebido radiação para paliação antes de iniciar o medicamento do estudo se tiverem se recuperado dos efeitos colaterais de tal terapia. O tempo desde a última radiação paliativa até o início do tratamento do estudo deve ser ≥1 semana. Os pacientes podem ter recebido radiação de campo amplo antes de iniciar o medicamento do estudo se tiverem se recuperado dos efeitos colaterais dessa terapia. O tempo desde a última radiação de campo amplo até o início do tratamento do estudo deve ser ≥2 semanas.
9. Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L)
10. Função hematológica, hepática e renal adequadas.
11. Cálcio total (corrigido para albumina sérica) WNL (o uso de bisfosfonatos para controle da hipercalcemia maligna é permitido)
12. Magnésio ≥ o limite inferior do normal (LLN)
13. Potássio WNL para a instituição
14. Amilase e lipase séricas ≤ LSN
15. Capacidade de engolir medicação oral
16. Homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber descendentes, devem usar preservativos durante o tratamento e por mais 24 semanas (6 meses no total após a descontinuação do medicamento do estudo) e não devem ser pais neste período.
17. Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas, que não estão amamentando e que apresentam teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado até 48 horas antes do início do tratamento tratamento.
18. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
19. Capacidade de entender a natureza investigativa deste estudo e dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor de fosfatidilinositídeo 3-quinase (PI3K)
2. Hipersensibilidade conhecida ao BKM120 e/ou erlotinibe/gefitinibe
3. Falha na recuperação para Grau 1 ou melhor de quaisquer EAs (exceto alopecia) relacionados à terapia antineoplásica anterior antes do início dos procedimentos de triagem.
4. Metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas podem participar deste estudo, se o paciente estiver ≥2 semanas após o término da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia), tiver se recuperado de todos os efeitos do tratamento, estiver clinicamente estável no momento da entrada no estudo e estiver não receber terapia com esteróides em altas doses (podem ser incluídos pacientes em uma dose estável baixa de esteróides).
5. Doença hepática ou renal aguda ou crônica ou pancreatite

6. Os seguintes transtornos do humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

   • História clinicamente documentada de episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
   • ≥ ansiedade de grau 3
   • Atende à pontuação de corte de ≥10 12 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9) ou um ponto de corte de ≥15 na escala de humor de Avaliação de Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD-7), respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a questão número 9 sobre potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) serão excluídos do estudo.

7. Doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
   • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
   • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
   • Doença valvular com comprometimento documentado da função cardíaca
   • pericardite sintomática
   • hipertensão descontrolada

8. Histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) nos últimos 6 meses
   • Cardiomiopatia documentada
   • AVC ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
9. Diabetes mellitus mal controlado (HbA1c >8%)
10. Atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. A terapia com heparina de baixo peso molecular (HBPM), rivaroxabana ou fondaparinux é permitida.
11. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
12. Diarreia ≥ Grau 2.
13. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doença de Crohn, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
14. Tratamento prévio com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤1 semana antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 1 semana antes da inscrição, pode ser continuada.
15. Atualmente recebendo tratamento com medicação com um risco conhecido para prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser interrompido ou mudado para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
16. Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. As frutas incluem os inibidores do CYP3A: laranjas de Sevilha, toranjas, pummelos ou frutas cítricas exóticas.
17. Atualmente tratado com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. (É permitido o tratamento concomitante com inibidores moderados ou fracos do CYP3A).
18. Quimioterapia ou terapia anticancerígena direcionada ≤4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo deve recuperar para Grau 1 antes de iniciar o estudo (com exceção de TKIs direcionados ao EGFR).
19. Pacientes que receberam qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas (excluindo anticorpos monoclonais ou TKIs direcionados ao EGFR) ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia. É necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento do estudo e a administração de BKM120/erlotinib.
20. Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos, pois o BKM120 diminui potencialmente a eficácia dos contraceptivos hormonais.
21. Qualquer condição que impeça a compreensão do paciente sobre a natureza investigativa do estudo e seus riscos associados ou impeça a capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento.