Essai sur l'erlotinib et le BKM120 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé précédemment sensibles à l'erlotinib

Critère d'intégration:

Les patients doivent avoir récupéré au grade 1 ou mieux de tout événement indésirable (à l'exception de l'alopécie) lié à un traitement antinéoplasique antérieur avant que les procédures de dépistage ne soient initiées.

1. Patients atteints de NSCLC progressif (toute histologie)

2. Sensibilité antérieure à l'erlotinib ou au gefitinib ou à un autre ITK de l'EGFR. La sensibilité est définie comme suit :

   • Patients traités par erlotinib (ou gefitinib ou autre EGFR TKI) pendant n'importe quelle durée en présence d'une mutation connue activant l'EGFR qui confère une sensibilité au traitement par TKI. Ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités aux mutations dans L858R (Exon 21); délétion de l'exon 19 ; Mutations G719S, G719A, G719C (Exon 19) ; ou L861Q (rapport de laboratoire requis à l'inscription).
   • Traitement antérieur par l'erlotinib (ou le géfitinib ou un autre ITK de l'EGFR), quel que soit le statut mutationnel, où il y avait ≥ 6 mois de contrôle de la maladie (pas de progression de la maladie).
3. Au moins un site de maladie mesurable tel que défini par les critères RECIST Version 1.1
4. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
5. Tissu tumoral d'archives disponible pour des tests corrélatifs (analyse du mécanisme de résistance à l'erlotinib).
6. Échec d'au moins 1 et pas plus de 3 traitements systémiques antérieurs pour une maladie avancée (soit en raison d'une maladie évolutive ou d'une toxicité).
7. Homme ou femme ≥18 ans.
8. Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie à des fins palliatives avant de commencer le médicament à l'étude s'ils se sont remis des effets secondaires d'une telle thérapie. Le délai entre la dernière radiothérapie palliative et le début du traitement à l'étude doit être ≥ 1 semaine. Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie à champ large avant de commencer le médicament à l'étude s'ils se sont remis des effets secondaires d'une telle thérapie. Le délai entre la dernière irradiation à champ large et le début du traitement de l'étude doit être ≥ 2 semaines.
9. Glycémie à jeun (FPG) ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L)
10. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate.
11. Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) WNL (l'utilisation de bisphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne est autorisée)
12. Magnésium ≥ la limite inférieure de la normale (LLN)
13. Potassium WNL pour l'établissement
14. Amylase et lipase sériques ≤ LSN
15. Capacité à avaler des médicaments oraux
16. Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture, doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant 24 semaines supplémentaires (6 mois au total après l'arrêt du médicament à l'étude), et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période.
17. Les patientes qui ne sont pas en âge de procréer et les patientes en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, qui n'allaitent pas et qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures précédant le début de traitement.
18. Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
19. Capacité à comprendre la nature expérimentale de cette étude et à donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par un inhibiteur de la phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K)
2. Hypersensibilité connue au BKM120 et/ou à l'erlotinib/gefitinib
3. Incapacité à récupérer au grade 1 ou mieux de tout EI (à l'exception de l'alopécie) lié à un traitement antinéoplasique antérieur avant le début des procédures de dépistage.
4. Métastases cérébrales non traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées peuvent participer à cette étude, si le patient est à ≥ 2 semaines de la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie), s'est rétabli de tous les effets du traitement, est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude, et est ne recevant pas de corticothérapie à forte dose (les patients recevant une faible dose stable de stéroïdes peuvent être recrutés).
5. Maladie hépatique ou rénale aiguë ou chronique ou pancréatite

6. Les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient :

   • Antécédents médicalement documentés d'épisode dépressif majeur actif, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, d'antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idéation homicide (risque immédiat de nuire à autrui)
   • ≥ Anxiété de grade 3
   • Atteint le score seuil de ≥10 12 dans le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) ou un seuil de ≥15 dans l'échelle d'humeur d'évaluation des troubles anxieux généralisés (GAD-7), respectivement, ou sélectionne une réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9) sera exclu de l'étude.

7. Maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

   • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
   • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
   • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
   • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
   • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
   • Péricardite symptomatique
   • Hypertension non contrôlée

8. Antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association) au cours des 6 derniers mois
   • Cardiomyopathie documentée
   • AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
9. Diabète sucré mal contrôlé (HbA1c > 8 %)
10. Prend actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. Le traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM), rivaroxaban ou fondaparinux est autorisé.
11. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
12. Diarrhée ≥ Grade 2.
13. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladie de Crohn, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
14. Traitement antérieur avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF) ≤ 1 semaine avant le début du médicament à l'étude. Le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 1 semaine avant l'inscription, peut être poursuivi.
15. - Reçoit actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
16. Patients ayant pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A : les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques.
17. Actuellement traité avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. (Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A est autorisé).
18. La chimiothérapie ou la thérapie anticancéreuse ciblée ≤ 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude doivent retrouver un grade 1 avant le début de l'étude (à l'exception de l'EGFR ciblant les ITK).
19. Patients ayant reçu des traitements à petites molécules continus ou intermittents (à l'exclusion des anticorps monoclonaux ou des ITK ciblant l'EGFR) ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement. Un minimum de 10 jours entre la fin du médicament à l'étude et l'administration de BKM120/erlotinib est requis.
20. La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées car le BKM120 diminue potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
21. Toute condition qui empêcherait le patient de comprendre la nature d'investigation de l'étude et ses risques associés ou empêcherait la capacité de se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi.