依维莫司和帕瑞肽 (SOM230) 治疗晚期或转移性肝细胞癌患者

纳入标准：

• 每个受试者必须满足以下所有纳入标准才能参与本研究：

  1. 晚期或转移性肝细胞癌（根据 BCLC 标准的 C 期，见附录 A）。 HCC 可通过组织诊断或甲胎蛋白 (AFP) >400 ng/mL 并在磁共振成像扫描 (MRI) 上具有相容质量来诊断。 尽管 MRI 是首选（成像应在研究开始后 4 周内完成），但 CT 腹部三相对比和动脉期增强是可以接受的。 如果研究者判断有明确的影像学复发，则先前切除的 HCC 的复发不需要组织确认。 疾病不得以其他方式适用于局部治疗。
  2. 最高 Childs-Pugh 评分 6（见附录 A）且无活动性脑病
  3. 先前的全身治疗仅限于索拉非尼，由于不耐受而停药。 患者必须在入组前至少经历 4 周的洗脱期。
  4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) PS 为 0-2
  5. 预期寿命 >12 周
  6. 年龄≥18岁
  7. 先前接受过局部治疗的患者，例如手术、放疗、肝动脉栓塞、化疗栓塞、射频消融、经皮注射或冷冻消融，只要有记录的进展并且疾病不适合进一步治疗，将有资格参加研究局部疗法。 治疗必须在研究开始前 4 周以上完成（依维莫司和帕瑞肽给药的第 1 天）。
  8. 任何大手术后至少 4 周
  9. 没有会影响参与试验能力的活动性严重感染或其他合并症。
  10. 国际标准化比值 (INR) ≤1.5。 （如果目标 INR ≤ 2.0 稳定剂量的华法林或稳定剂量的低分子肝素 (LMWH) 在入组时超过 2 周，则允许抗凝）。
  11. 空腹血清胆固醇≤300 mg/dL 或≤7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 (TG) ≤2.5 x 正常上限 (ULN)。 注：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者。

  12. 患者必须具有足够的器官功能，如下所示：

      • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L
      • 血小板计数 ≥5​​0 x 109/L
      • 血红蛋白 (Hg) >9 克/分升
      • 胆红素≤2 x ULN
      • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤5 x ULN
      • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min（由 Cockcroft Gault 估计或测量）
  13. 血清镁和血清钾在机构正常范围内（患者可能正在更换）
  14. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在依维莫司和帕瑞肽给药第 1 天前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
  15. WOCBP 和男性必须同意在进入研究之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（避孕屏障方法）。 男性和女性应在最后一次服用研究药物后至少 8 周内采取充分的避孕措施。 （口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效。）
  16. 签署、机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书

排除标准：

• 在基线时满足以下任何排除标准的患者将被排除在研究参与之外：

  1. 既往接受过 mTOR 抑制剂（例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）或生长抑素类似物（例如 奥克三肽）
  2. 使用全身性类固醇（间歇局部、局部注射或滴眼液除外）或其他免疫抑制剂进行长期治疗。 注意：如果患者在研究期间需要糖皮质激素疗程来治疗非感染性肺炎（请参阅第 4.5.2 节），则此关于全身性类固醇的限制不适用。
  3. 已知对依维莫司或其他雷帕霉素（例如西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂过敏的患者
  4. 已知对生长抑素或其赋形剂过敏的患者
  5. 同时或计划进行放疗、激素、化疗、实验或靶向生物治疗
  6. 之前 4 周内使用过任何研究药物的既往治疗

  7. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

     • 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）
     • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
     • 肺功能严重受损，定义为呼吸量测定和一氧化碳扩散能力 (DLCO) 为正常预测值的 50% 和/或 02 饱和度为 88% 或更低的静息室内空气
     • 由空腹血糖 >1.5 x ULN 或糖化血红蛋白 (HbA1c) >8.0% 定义的不受控制的糖尿病（注意：根据主要研究者的判断，不合格的患者可以在已经开始充分的药物治疗后重新筛选。）
     • 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染。 注意：在对所有患者进行筛查时，必须对乙型/丙型肝炎病史和风险因素进行详细评估。 乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 (HBV DNA) 和丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 聚合酶链反应 (PCR) 检测需要根据风险因素和/或确认既往 HBV/丙肝病毒感染。 有关详细信息，请参阅第 4.2 节。
  8. 有临床意义的第三间隙积液（即尽管使用利尿剂仍需要穿刺腹水）或需要胸腔穿刺术或与呼吸急促相关的胸腔积液

  9. 延长校正 QT 间期 (QTc)* 的风险因素包括：

     • 筛选时的 QTc >450 毫秒
     • 晕厥史或特发性猝死家族史
     • 持续或有临床意义的心律失常
     • 尖端扭转型室性心动过速的危险因素，例如低钾血症、低镁血症、心力衰竭、有临床意义/有症状的心动过缓或高级房室传导阻滞
     • 可能延长 QT 的伴随疾病，例如自主神经病变（由糖尿病或帕金森病引起）、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、不受控制的甲状腺功能减退症或心力衰竭

     • 已知会增加 QT 间期的伴随药物（见附录 B）

       • 北卡罗来纳大学教堂山分校 (UNC) 使用 GE 心电图 (ECG) 推车，该推车使用 Bazett 公式计算 QTc。
  10. 患者不应在进入研究后 1 周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。 依维莫司治疗期间应避免与接种减毒活疫苗的患者密切接触。 活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗 (BCG)、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。
  11. 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
  12. 症状性胆石症
  13. 在过去 3 年内患过其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外
  14. 已知的 HIV 血清阳性史（HIV 检测不是强制性的）
  15. 可能显着改变依维莫司吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术。）
  16. 具有活动性出血素质或口服抗维生素 K 药物（华法林除外，只要目标 INR ≤1.5）的患者。 允许使用低分子肝素 (LMWH)（请参阅第 3.1.10 节。）
  17. 在研究药物首次给药前至少 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）不能或不愿意停止使用附录 B 中列出的违禁水果（或其果汁）和/或违禁药物，并且在研究期间
  18. 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后 8 周内不愿采取充分的避孕措施
  19. 每天摄入80克或更多的活性酒精。 作为参考，一份酒精（一杯葡萄酒、一罐或一瓶啤酒，或一盎司烈性酒）含有大约 15 克乙醇。
  20. 无法遵守研究和/或后续程序
  21. 不遵守医疗方案的历史