Everolimus en Pasireotide (SOM230) bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Elke proefpersoon moet aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

  1. Gevorderd of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (stadium C volgens de BCLC-criteria, zie bijlage A). HCC kan worden gediagnosticeerd door weefseldiagnose of alfa-fetoproteïne (AFP)> 400 ng / ml met compatibele massa op Magnetic Resonance Imaging Scan (MRI). Cat Scan (CT) buik met 3-fasencontrast met arteriële faseversterking is acceptabel, hoewel MRI de voorkeur heeft (beeldvorming moet binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek worden gemaakt). Recidieven van eerder gereseceerd HCC vereisen geen weefselbevestiging als er naar het oordeel van de onderzoeker een duidelijk radiografisch recidief is. Ziekte mag anders niet vatbaar zijn voor lokale therapie.
  2. Maximale Childs-Pugh-score 6 (zie bijlage A) zonder actieve encefalopathie
  3. Eerdere systemische therapie beperkt tot sorafenib die werd stopgezet vanwege intolerantie. Patiënten moeten een wash-out van ten minste 4 weken ondergaan voorafgaand aan inschrijving.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS van 0-2
  5. Levensverwachting van >12 weken
  6. Leeftijd ≥18 jaar
  7. Patiënten die eerder lokale therapie hebben ondergaan, zoals chirurgie, radiotherapie, hepatische arteriële embolisatie, chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie, percutane injectie of cryoablatie, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat er gedocumenteerde progressie is en de ziekte niet vatbaar is voor verdere behandeling. lokale therapieën. De therapie moet >4 weken voorafgaand aan de start van de studie zijn voltooid (dag 1 van de toediening van everolimus en pasireotide).
  8. Minimaal 4 weken na een grote operatie
  9. Geen actieve ernstige infectie of andere comorbide ziekte die het vermogen om deel te nemen aan het onderzoek zou belemmeren.
  10. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5. (Anticoagulatie is toegestaan ​​als doel-INR ≤ 2,0 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis laagmoleculaire heparine (LMWH) gedurende >2 weken op het moment van inschrijving).
  11. Nuchter serumcholesterol ≤300 mg/dL OF ≤7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden (TG's) ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN). OPMERKING: Als een of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.

  12. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit:

      • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Aantal bloedplaatjes ≥50 x 109/L
      • Hemoglobine (Hg) >9 g/dL
      • Bilirubine ≤2 x ULN
      • Aspartaattransaminase (AST) of Alaninetransaminase (ALAT) ≤5 x ULN
      • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN OF creatinineklaring ≥50 ml/min (geschat door Cockcroft Gault of gemeten)
  13. Serummagnesium en serumkalium binnen institutionele normale limieten (patiënten kunnen vervangen worden)
  14. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de toediening van everolimus en pasireotide.
  15. WOCBP en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie) te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Mannen en vrouwen moeten gedurende ten minste 8 weken na de laatste toediening van onderzoeksgeneesmiddelen adequate anticonceptie gebruiken. (Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek.)
  16. Ondertekend, Institutional Review Board (IRB) keurde schriftelijke geïnformeerde toestemming goed

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die bij baseline aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  1. Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (bijv. sirolimus, temsirolimus, everolimus) of somatostatine-analoog (bijv. octaride)
  2. Chronische behandeling met systemische steroïden (behalve intermitterende topische, lokale injectie of oogdruppels) of een ander immunosuppressivum. OPMERKING: Deze beperking met betrekking tot systemische steroïden is niet van toepassing als de patiënt tijdens het onderzoek een kuur met glucocorticoïden nodig heeft voor de behandeling van niet-infectieuze pneumonitis (zie rubriek 4.5.2).
  3. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycines (bijv. sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen
  4. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor somatostatine of voor zijn hulpstoffen
  5. Gelijktijdige of geplande bestraling, hormonale, chemotherapeutische, experimentele of gerichte biologische therapie
  6. Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken

  7. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

     • Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
     • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
     • Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of 02-verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht
     • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN of geglyceerd hemoglobine (HbA1c) >8,0% (Opmerking: naar goeddunken van de hoofdonderzoeker kunnen patiënten die niet in aanmerking komen opnieuw worden gescreend nadat adequate medische therapie is ingesteld.)
     • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties. OPMERKING: Bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. Hepatitis B viraal deoxyribonucleïnezuur (HBV DNA) en Hepatitis C viraal ribonucleïnezuur (HCV RNA) polymerase kettingreactie (PCR) testen zijn vereist bij screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van eerdere HBV/ HCV-infectie. Zie paragraaf 4.2 voor meer informatie.
  8. Klinisch significante vochtophoping in de derde ruimte (d.w.z. ascites die paracentese vereist ondanks gebruik van diuretica) of pleurale effusie die ofwel thoracentese vereist of gepaard gaat met kortademigheid

  9. Risicofactoren voor verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc)* waaronder:

     • QTc bij screening >450 msec
     • Geschiedenis van syncope of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood
     • Aanhoudende of klinisch significante hartritmestoornissen
     • Risicofactoren voor torsades de pointes zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hartfalen, klinisch significante/symptomatische bradycardie of hooggradig AV-blok
     • Gelijktijdige ziekte(n) die QT kunnen verlengen, zoals autonome neuropathie (veroorzaakt door diabetes of de ziekte van Parkinson), humaan immunodeficiëntievirus (HIV), ongecontroleerde hypothyreoïdie of hartfalen

     • Gelijktijdige medicatie(s) waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie bijlage B)

       • De Universiteit van North Carolina in Chapel Hill (UNC) gebruikt GE-elektrocardiogram (ECG)-karren die de Bazett-formule voor QTc gebruiken.
  10. Patiënten mogen binnen 1 week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen. Nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet tijdens de behandeling met everolimus worden vermeden. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
  11. Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen
  12. Symptomatische cholelithiase
  13. Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld cervixcarcinoom of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid
  14. Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit (hiv-testen is niet verplicht)
  15. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
  16. Patiënten met een actieve, bloedende diathese of orale anti-vitamine K-medicatie (behalve warfarine zolang de doel-INR ≤1,5 ​​is). Laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan ​​(zie paragraaf 3.1.10.)
  17. Niet in staat of niet bereid om het gebruik van verboden fruit (of de sappen daarvan) en/of verboden medicijnen vermeld in bijlage B te staken gedurende ten minste 14 dagen of vijf halfwaardetijden van een geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en voor de duur van de studie
  18. Mannelijke patiënt wiens seksuele partner(s) WOCBP zijn die niet bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
  19. Actieve alcoholinname van 80 gram of meer per dag. Ter referentie: een portie alcohol (één glas wijn, één blikje of flesje bier of één ons sterke drank) bevat ongeveer 15 gram ethanol.
  20. Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures
  21. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes