Everolimo e Pasireotida (SOM230) em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular Avançado ou Metastático

Critério de inclusão:

• Cada sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para participar deste estudo:

  1. Carcinoma hepatocelular avançado ou metastático (estágio C de acordo com os critérios BCLC, consulte o Apêndice A). O CHC pode ser diagnosticado por diagnóstico tecidual ou Alfa-fetoproteína (AFP) >400 ng/mL com massa compatível em Ressonância Magnética (MRI). A tomografia computadorizada (TC) do abdome com contraste trifásico com realce da fase arterial é aceitável, embora a ressonância magnética seja preferida (a imagem deve ser feita dentro de 4 semanas após o início do estudo). Recorrências de CHC previamente ressecado não exigirão confirmação de tecido se houver recorrência radiográfica clara no julgamento do investigador. A doença não deve, de outra forma, ser passível de terapia local.
  2. Pontuação máxima de Childs-Pugh 6 (consulte o Apêndice A) sem encefalopatia ativa
  3. Terapia sistêmica prévia limitada a sorafenibe que foi descontinuada por intolerância. Os pacientes devem passar por um washout de pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
  4. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) PS de 0-2
  5. Expectativa de vida > 12 semanas
  6. Idade ≥18 anos
  7. Os pacientes que receberam terapia local anterior, como cirurgia, radioterapia, embolização arterial hepática, quimioembolização, ablação por radiofrequência, injeção percutânea ou crioablação, serão elegíveis para inclusão no estudo, desde que haja progressão documentada e a doença não seja passível de tratamento adicional terapias locais. A terapia deve ser concluída >4 semanas antes do início do estudo (Dia 1 de administração de everolimo e pasireotida).
  8. Mínimo de 4 semanas desde qualquer cirurgia importante
  9. Nenhuma infecção grave ativa ou outra doença comórbida que prejudique a capacidade de participar do estudo.
  10. Índice Normalizado Internacional (INR) ≤1,5. (A anticoagulação é permitida se INR alvo ≤2,0 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (HBPM) por > 2 semanas no momento da inscrição).
  11. Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos (TGs) em jejum ≤2,5 x limite superior do normal (LSN). NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.

  12. Os pacientes devem ter função orgânica adequada, conforme evidenciado por:

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Contagem de plaquetas ≥50 x 109/L
      • Hemoglobina (Hg) >9 g/dL
      • Bilirrubina ≤2 x LSN
      • Aspartato transaminase (AST) ou Alanina transaminase (ALT) ≤5 x LSN
      • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN OU depuração de creatinina ≥50 mL/min (estimada por Cockcroft Gault ou medida)
  13. Magnésio sérico e potássio sérico dentro dos limites normais institucionais (os pacientes podem estar em reposição)
  14. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 7 dias antes do Dia 1 da administração de everolimo e pasireotida.
  15. WOCBP e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Homens e mulheres devem usar controle de natalidade adequado por pelo menos 8 semanas após a última administração dos medicamentos do estudo. (Os contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo.)
  16. Assinado, consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão no início do estudo serão excluídos da participação no estudo:

  1. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus) ou análogo da somatostatina (por exemplo, octeotrida)
  2. Tratamento crônico com esteróides sistêmicos (exceto para aplicação tópica intermitente, injeção local ou colírios) ou outro agente imunossupressor. NOTA: Esta restrição em relação aos esteróides sistêmicos não se aplica caso o paciente precise de um curso de glicocorticóide para tratamento de pneumonite não infecciosa durante o estudo (consulte a Seção 4.5.2).
  3. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outras rapamicinas (por exemplo, sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes
  4. Doentes com hipersensibilidade conhecida à somatostatina ou aos seus excipientes
  5. Radioterapia concomitante ou planejada, terapia hormonal, quimioterápica, experimental ou biológica direcionada
  6. Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores

  7. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

     • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
     • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave descontrolada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
     • Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação 02 que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente
     • Diabetes não controlado, conforme definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN ou hemoglobina glicada (HbA1c) >8,0% (Nota: a critério do investigador principal, os pacientes inelegíveis podem ser reavaliados após a terapia médica adequada ter sido instituída.)
     • Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas. NOTA: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O ácido desoxirribonucléico viral da hepatite B (HBV DNA) e o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do ácido ribonucléico viral da hepatite C (HCV RNA) são necessários na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de HBV/ Infecção pelo VHC. Consulte a Seção 4.2 para obter mais informações.
  8. Acúmulo de fluido no terceiro espaço clinicamente significativo (ou seja, ascite que requer paracentese apesar do uso de diuréticos) ou derrame pleural que requer toracocentese ou está associado a falta de ar

  9. Fatores de risco para prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc)*, incluindo:

     • QTc na triagem > 450 mseg
     • História de síncope ou história familiar de morte súbita idiopática
     • Arritmias cardíacas sustentadas ou clinicamente significativas
     • Fatores de risco para Torsades de Pointes, como hipocalemia, hipomagnesemia, insuficiência cardíaca, bradicardia clinicamente significativa/sintomática ou bloqueio AV de alto grau
     • Doença(s) concomitante(s) que pode(m) prolongar o intervalo QT, como neuropatia autonômica (causada por diabetes ou doença de Parkinson), vírus da imunodeficiência humana (HIV), hipotireoidismo descontrolado ou insuficiência cardíaca

     • Medicação(ões) concomitante(s) conhecida(s) por aumentar o intervalo QT (consulte o Apêndice B)

       • A Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill (UNC) usa carrinhos de eletrocardiograma (ECG) da GE que usam a fórmula de Bazett para QTc.
  10. Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo. O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimo. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
  11. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas
  12. Colelitíase sintomática
  13. Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele
  14. Uma história conhecida de soropositividade para HIV (o teste de HIV não é obrigatório)
  15. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimo (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
  16. Pacientes com diátese hemorrágica ativa ou em uso de medicação oral antivitamina K (exceto varfarina, desde que a meta de INR seja ≤1,5). A heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitida (consulte a Seção 3.1.10.)
  17. Incapaz ou indisposto a interromper o uso de frutas proibidas (ou seus sucos) e/ou medicamentos proibidos listados no Apêndice B por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo
  18. Paciente do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
  19. Ingestão de álcool ativo de 80 gramas ou mais por dia. Para referência, uma porção de álcool (um copo de vinho, uma lata ou garrafa de cerveja ou uma onça de licor) contém aproximadamente 15 gramas de etanol.
  20. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento
  21. Histórico de descumprimento de regimes médicos