Everolimusz és pazireotid (SOM230) előrehaladott vagy metasztatikus hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálatban való részvételhez minden alanynak meg kell felelnie az összes alábbi felvételi kritériumnak:

  1. Előrehaladott vagy metasztatikus hepatocelluláris karcinóma (C stádium a BCLC kritériumai szerint, lásd az A függeléket). A HCC diagnosztizálható szöveti diagnózissal vagy az alfa-fetoprotein (AFP) >400 ng/ml kompatibilis tömeggel mágneses rezonancia képalkotással (MRI). Cat Scan (CT) has 3 fázisú kontraszttal az artériás fázis fokozásával elfogadható, bár az MRI előnyben részesítendő (a képalkotást a vizsgálat megkezdését követő 4 héten belül kell elvégezni). A korábban reszekált HCC kiújulása esetén nincs szükség szöveti megerősítésre, ha a vizsgáló megítélése szerint egyértelmű radiográfiás kiújulás áll fenn. A betegség egyébként nem kezelhető helyi terápiával.
  2. Maximális Childs-Pugh pontszám 6 (lásd az A. függeléket) aktív encephalopathia nélkül
  3. A korábbi szisztémás terápia a szorafenibre korlátozódott, amelyet intolerancia miatt hagytak abba. A betegeknek legalább 4 hetes kimosáson kell átesniük a felvétel előtt.
  4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) PS of 0-2
  5. Várható élettartam >12 hét
  6. Életkor ≥18 év
  7. Azok a betegek, akik korábban helyi terápiában részesültek, például műtéten, sugárkezelésen, májartériás embolizáción, kemoembolizáción, rádiófrekvenciás abláción, perkután injekción vagy krioabláción részesültek, jogosultak a vizsgálatba való felvételre, feltéve, hogy dokumentált a progresszió, és a betegség nem kezelhető tovább helyi terápiák. A terápiát több mint 4 héttel a vizsgálat megkezdése előtt be kell fejezni (everolimusz és pazireotid alkalmazásának 1. napja).
  8. Minden nagyobb műtét óta legalább 4 hét telt el
  9. Nincs aktív súlyos fertőzés vagy más társbetegség, amely rontaná a vizsgálatban való részvételt.
  10. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5. (Az antikoaguláció akkor megengedett, ha a cél INR ≤2,0 stabil dózisú warfarin vagy alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) mellett több mint 2 hétig a felvétel időpontjában).
  11. Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤300 mg/dL VAGY ≤7,75 mmol/L ÉS éhomi triglicerid (TG) ≤2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN). MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek közül az egyiket vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vehető be.

  12. A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük, amit a következők bizonyítanak:

      • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Thrombocytaszám ≥50 x 109/L
      • Hemoglobin (Hg) >9 g/dl
      • Bilirubin ≤ 2 x ULN
      • Aszpartát transzamináz (AST) vagy alanin transzamináz (ALT) ≤5 x ULN
      • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN VAGY kreatinin clearance ≥50 ml/perc (Cockcroft Gault becslése vagy mérése)
  13. A szérum magnézium és szérum kálium szintje az intézményi normál határokon belül (a betegek pótlás alatt állnak)
  14. Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni az everolimusz és a pazireotid alkalmazásának első napja előtt 7 napon belül.
  15. A WOCBP-nek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (barrier fogamzásgátlási módszer) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. A férfiaknak és a nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgált gyógyszerek utolsó beadása után legalább 8 hétig. (Az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban.)
  16. Az Institutional Review Board (IRB) aláírt, írásos tájékoztatáson alapuló hozzájárulást jóváhagyott

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a kiinduláskor megfelelnek a következő kizárási kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

  1. Olyan betegek, akik korábban mTOR-gátlóval (pl. szirolimusz, temszirolimusz, everolimusz) vagy szomatosztatin analóggal (pl. okteotrid)
  2. Krónikus kezelés szisztémás szteroidokkal (kivéve az időszakos helyi, helyi injekciókat vagy szemcseppeket) vagy más immunszuppresszív szerrel. MEGJEGYZÉS: Ez a szisztémás szteroidokra vonatkozó korlátozás nem vonatkozik arra az esetre, ha a betegnek glükokortikoid kúrára van szüksége a nem fertőző tüdőgyulladás kezelésére a vizsgálat során (lásd 4.5.2 pont).
  3. Az everolimusszal vagy más rapamicinekkel (pl. szirolimusz, temszirolimusz) vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
  4. A szomatosztatinnal vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
  5. Egyidejű vagy tervezett sugárzás, hormonális, kemoterápiás, kísérleti vagy célzott biológiai terápia
  6. Bármely vizsgálati gyógyszerrel végzett előzetes kezelés az előző 4 héten belül

  7. Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota vagy egyéb olyan állapota van, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, például:

     • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály)
     • Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség
     • Súlyosan károsodott tüdőfunkció a spirometria és a szén-monoxid (DLCO) diffúziós kapacitásaként, amely a normál becsült érték 50%-a és/vagy a 02 telítettség, amely nyugalomban szobalevegőn legfeljebb 88%
     • Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükóz > 1,5 x ULN vagy glikált hemoglobin (HbA1c) > 8,0% határozza meg (Megjegyzés: a vizsgáló fő döntése alapján a nem alkalmas betegek megfelelő orvosi kezelés megkezdése után újra szűrhetők.)
     • Aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzések. MEGJEGYZÉS: A Hepatitis B/C kórelőzményének és kockázati tényezőinek részletes felmérését minden betegnél el kell végezni a szűrés során. Hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav (HBV DNS) és Hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV RNS) polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálata szükséges a szűrés során minden olyan beteg esetében, akinek pozitív kórtörténete van kockázati tényezők és/vagy korábbi HBV/fertőzés megerősítése alapján. HCV fertőzés. További információkért lásd a 4.2 szakaszt.
  8. Klinikailag jelentős harmadik térbeli folyadék felhalmozódás (azaz ascites, amely paracentézist igényel a diuretikumok használata ellenére) vagy pleurális folyadékgyülem, amely thoracentézist igényel, vagy légszomjjal jár

  9. A korrigált QT-intervallum (QTc)* megnyúlásának kockázati tényezői, beleértve:

     • QTc szűréskor >450 msec
     • A kórtörténetben előfordult ájulás vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál
     • Tartós vagy klinikailag jelentős szívritmuszavarok
     • A Torsades de Pointes kockázati tényezői, mint például a hypokalaemia, hypomagnesemia, szívelégtelenség, klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia vagy magas fokú AV-blokk
     • Egyidejű betegségek, amelyek megnyújthatják a QT-időt, például autonóm neuropátia (diabétesz vagy Parkinson-kór okozta), humán immunhiány vírus (HIV), kontrollálatlan pajzsmirigy-alulműködés vagy szívelégtelenség

     • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek), amelyekről ismert, hogy növelik a QT-intervallumot (lásd a B függeléket)

       • A Chapel Hill-i Észak-Karolinai Egyetem (UNC) GE elektrokardiogram (EKG) kocsikat használ, amelyek a Bazett-képletet használják a QTc-re.
  10. A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított 1 héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt. Az everolimusz-kezelés alatt kerülni kell a szoros érintkezést azokkal, akik legyengített élő vakcinát kaptak. Az élő oltások közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák.
  11. Nem kontrollált agyi vagy leptomeningeális metasztázisok, beleértve azokat a betegeket is, akiknek továbbra is glükokortikoidokra van szükségük agyi vagy leptomeningeális áttétek miatt
  12. Tüneti cholelithiasis
  13. Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrák vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómái
  14. Ismert HIV-szeropozitivitás anamnézisében (a HIV-szűrés nem kötelező)
  15. A gyomor-bélrendszer működésének károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az everolimusz felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
  16. Aktív, vérző diatézisben szenvedő vagy szájon át szedett K-vitamin elleni gyógyszeres kezelésben szenvedő betegek (kivéve warfarint, amíg a cél INR ≤1,5). Kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett (lásd a 3.1.10. szakaszt).
  17. Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a B. függelékben felsorolt ​​tiltott gyümölcsök (vagy gyümölcsleveinek) és/vagy tiltott gyógyszerek használatát legalább 14 napig vagy a gyógyszer öt felezési idejéig (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és a vizsgálat idejére
  18. Férfi beteg, akinek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig
  19. Napi 80 gramm vagy több aktív alkoholfogyasztás. Referenciaként egy adag alkohol (egy pohár bor, egy doboz vagy üveg sör vagy egy uncia tömény ital) körülbelül 15 gramm etanolt tartalmaz.
  20. Képtelenség megfelelni a tanulmányi és/vagy nyomon követési eljárásoknak
  21. Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben