Everolimus e Pasireotide (SOM230) in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Ogni soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per partecipare a questo studio:

  1. Carcinoma epatocellulare avanzato o metastatico (stadio C secondo i criteri BCLC, vedere Appendice A). L'HCC può essere diagnosticato mediante diagnosi tissutale o alfa-fetoproteina (AFP) >400 ng/mL con massa compatibile alla risonanza magnetica (MRI). Cat Scan (TC) dell'addome con contrasto trifase con miglioramento della fase arteriosa è accettabile, sebbene sia preferibile la risonanza magnetica (l'imaging deve essere eseguito entro 4 settimane dall'inizio dello studio). Le recidive di HCC precedentemente resecato non richiederanno la conferma del tessuto se vi è una chiara recidiva radiografica a giudizio dello sperimentatore. La malattia non deve altrimenti essere suscettibile di terapia locale.
  2. Punteggio massimo di Childs-Pugh 6 (vedi Appendice A) senza encefalopatia attiva
  3. Precedente terapia sistemica limitata a sorafenib che è stata interrotta a causa di intolleranza. I pazienti devono sottoporsi ad almeno 4 settimane di washout prima dell'arruolamento.
  4. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) PS di 0-2
  5. Aspettativa di vita > 12 settimane
  6. Età ≥18 anni
  7. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale, come chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea o crioablazione, saranno idonei per l'arruolamento nello studio a condizione che vi sia una progressione documentata e che la malattia non sia suscettibile di ulteriori terapie locali. La terapia deve essere completata >4 settimane prima dell'inizio dello studio (Giorno 1 della somministrazione di everolimus e pasireotide).
  8. Almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante
  9. Nessuna infezione grave attiva o altra malattia concomitante che possa compromettere la capacità di partecipare allo studio.
  10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5. (L'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤2,0 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMWH) per >2 settimane al momento dell'arruolamento).
  11. Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno (TG) ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN). NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.

  12. I pazienti devono avere una funzione organica adeguata, come evidenziato da:

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Conta piastrinica ≥50 x 109/L
      • Emoglobina (Hg) >9 g/dL
      • Bilirubina ≤2 x ULN
      • Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≤5 x ULN
      • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN O clearance della creatinina ≥50 mL/min (stimata da Cockcroft Gault o misurata)
  13. Magnesio sierico e potassio sierico entro i limiti normali istituzionali (i pazienti possono essere in terapia sostitutiva)
  14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 7 giorni prima del giorno 1 della somministrazione di everolimus e pasireotide.
  15. WOCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Uomini e donne devono utilizzare un adeguato controllo delle nascite per almeno 8 settimane dopo l'ultima somministrazione dei farmaci oggetto dello studio. (I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio.)
  16. Firmato, Institutional Review Board (IRB) ha approvato il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione al basale saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

  1. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (ad es. sirolimus, temsirolimus, everolimus) o un analogo della somatostatina (ad es. ottotrido)
  2. Trattamento cronico con steroidi sistemici (eccetto per uso topico intermittente, iniezione locale o colliri) o un altro agente immunosoppressore. NOTA: questa restrizione relativa agli steroidi sistemici non si applica nel caso in cui il paziente necessiti di un ciclo di glucocorticoidi per il trattamento della polmonite non infettiva durante lo studio (vedere Sezione 4.5.2).
  3. Pazienti con nota ipersensibilità a everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
  4. Pazienti con nota ipersensibilità alla somatostatina o ai suoi eccipienti
  5. Radioterapia concomitante o pianificata, terapia ormonale, chemioterapica, sperimentale o biologica mirata
  6. - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti

  7. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

     • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV)
     • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
     • Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
     • Diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno > 1,5 x ULN o emoglobina glicata (HbA1c) > 8,0% (Nota: a discrezione del ricercatore principale, i pazienti non idonei possono essere nuovamente sottoposti a screening dopo che è stata istituita un'adeguata terapia medica.)
     • Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate. NOTA: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata della storia medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. I test dell'acido deossiribonucleico virale dell'epatite B (HBV DNA) e dell'acido ribonucleico virale dell'epatite C (HCV RNA) della reazione a catena della polimerasi (PCR) sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente HBV/ Infezione da HCV. Vedere la Sezione 4.2 per ulteriori informazioni.
  8. Accumulo clinicamente significativo di liquido nel terzo spazio (cioè, ascite che richiede la paracentesi nonostante l'uso di diuretici) o versamento pleurico che richiede la toracentesi o è associato a respiro corto

  9. Fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc)* tra cui:

     • QTc allo screening >450 msec
     • Storia di sincope o storia familiare di morte improvvisa idiopatica
     • Aritmie cardiache sostenute o clinicamente significative
     • Fattori di rischio per torsioni di punta come ipokaliemia, ipomagnesiemia, insufficienza cardiaca, bradicardia clinicamente significativa/sintomatica o blocco AV di alto grado
     • Malattie concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT come neuropatia autonomica (causata da diabete o morbo di Parkinson), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca

     • Farmaci concomitanti noti per aumentare l'intervallo QT (vedere Appendice B)

       • L'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill (UNC) utilizza i carrelli dell'elettrocardiogramma (ECG) GE che utilizzano la formula di Bazett per il QTc.
  10. I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
  11. Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
  12. Colelitiasi sintomatica
  13. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle
  14. Una storia nota di sieropositività HIV (il test HIV non è obbligatorio)
  15. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
  16. Pazienti con diatesi emorragica attiva o in trattamento orale con farmaci anti-vitamina K (eccetto warfarin, purché l'INR obiettivo sia ≤1,5). È consentita l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) (vedere la sezione 3.1.10).
  17. Incapace o non disposto a interrompere l'uso di frutta proibita (o dei suoi succhi) e/o farmaci proibiti elencati nell'Appendice B per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e per la durata dello studio
  18. Paziente maschio i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
  19. Assunzione attiva di alcol di 80 grammi o più al giorno. Per riferimento, una porzione di alcol (un bicchiere di vino, una lattina o una bottiglia di birra o un'oncia di superalcolico) contiene circa 15 grammi di etanolo.
  20. Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up
  21. Storia di non conformità ai regimi medici