Эверолимус и пасиреотид (SOM230) у пациентов с распространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой

Критерии включения:

• Каждый субъект должен соответствовать всем следующим критериям включения для участия в этом исследовании:

  1. Прогрессирующая или метастатическая гепатоцеллюлярная карцинома (стадия C в соответствии с критериями BCLC, см. Приложение A). ГЦК может быть диагностирована с помощью диагностики тканей или определения уровня альфа-фетопротеина (АФП) > 400 нг/мл с соответствующей массой при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Сканирование живота кошки (КТ) с 3-фазным контрастированием с усилением артериальной фазы приемлемо, хотя предпочтительнее МРТ (визуализация должна быть выполнена в течение 4 недель после начала исследования). Рецидивы ранее резецированного ГЦК не требуют тканевого подтверждения, если по мнению исследователя имеется отчетливый радиографический рецидив. В противном случае болезнь не должна поддаваться местной терапии.
  2. Максимальная оценка по шкале Чайлдс-Пью 6 (см. Приложение А) при отсутствии активной энцефалопатии.
  3. Предыдущая системная терапия ограничивалась сорафенибом, который был прекращен из-за непереносимости. Перед включением в исследование пациенты должны пройти как минимум 4-недельную промывку.
  4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) PS 0-2
  5. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель
  6. Возраст ≥18 лет
  7. Пациенты, ранее получавшие местную терапию, такую ​​как хирургическое вмешательство, лучевая терапия, эмболизация печеночных артерий, химиоэмболизация, радиочастотная абляция, чрескожная инъекция или криоаблация, будут иметь право на участие в исследовании при условии документально подтвержденного прогрессирования заболевания и невозможности дальнейшего лечения. местные терапии. Терапия должна быть завершена более чем за 4 недели до начала исследования (1-й день приема эверолимуса и пасиреотида).
  8. Минимум 4 недели после любой серьезной операции
  9. Отсутствие активной серьезной инфекции или других сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на возможность участия в исследовании.
  10. Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤1,5. (Антикоагулянты разрешены, если целевое МНО ≤2,0 при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение >2 недель на момент включения).
  11. Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤7,75 ммоль/л И триглицериды натощак (ТГ) ≤2,5 x верхний предел нормы (ВГН). ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.

  12. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствуют:

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
      • Количество тромбоцитов ≥50 x 109/л
      • Гемоглобин (Hg) > 9 г/дл
      • Билирубин ≤2 х ВГН
      • Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤5 x ВГН
      • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥50 мл/мин (оценка по методу Кокрофта-Голта или измерено)
  13. Сывороточный магний и сывороточный калий в пределах установленной нормы (пациенты могут находиться на заместительной терапии)
  14. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до 1-го дня приема эверолимуса и пасиреотида.
  15. WOCBP и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Мужчины и женщины должны использовать адекватные противозачаточные средства в течение как минимум 8 недель после последнего введения исследуемых препаратов. (Пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут зависеть от взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования.)
  16. Подписано, Институциональный контрольный совет (IRB) одобрил письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев исключения на исходном уровне, будут исключены из участия в исследовании:

  1. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (например, сиролимусом, темсиролимусом, эверолимусом) или аналогом соматостатина (например, октеотрид)
  2. Длительное лечение системными стероидами (за исключением прерывистого местного применения, местных инъекций или глазных капель) или другим иммунодепрессантом. ПРИМЕЧАНИЕ. Это ограничение в отношении системных стероидов не применяется, если пациенту требуется курс глюкокортикоидов для лечения неинфекционного пневмонита во время исследования (см. Раздел 4.5.2).
  3. Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу или другим рапамицинам (например, сиролимусу, темсиролимусу) или к их вспомогательным веществам.
  4. Пациенты с известной гиперчувствительностью к соматостатину или его вспомогательным веществам.
  5. Сопутствующая или запланированная лучевая, гормональная, химиотерапевтическая, экспериментальная или таргетная биологическая терапия
  6. Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель

  7. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

     • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
     • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое заболевание сердца
     • Тяжелое нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и диффузионной способности монооксида углерода (DLCO), которая составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
     • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН или гликозилированным гемоглобином (HbA1c) >8,0% (Примечание: по усмотрению главного исследователя неподходящие пациенты могут быть повторно обследованы после назначения адекватной медикаментозной терапии).
     • Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции. ПРИМЕЧАНИЕ. При скрининге всех пациентов необходимо провести детальную оценку истории болезни гепатита В/С и факторов риска. Тестирование полимеразной цепной реакции (ПЦР) вируса гепатита В на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК ВГВ) и вируса гепатита С на рибонуклеиновую кислоту (РНК ВГС) требуется при скрининге всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующего ВГВ/ ВГС-инфекция. Дополнительную информацию см. в разделе 4.2.
  8. Клинически значимое скопление жидкости в третьем пространстве (т. е. асцит, требующий парацентеза, несмотря на использование диуретиков) или плевральный выпот, который либо требует торакоцентеза, либо связан с одышкой

  9. Факторы риска удлинения скорректированного интервала QT (QTc)*, в том числе:

     • QTc при скрининге >450 мс
     • Синкопальные состояния в анамнезе или семейная история идиопатической внезапной смерти
     • Устойчивые или клинически значимые сердечные аритмии
     • Факторы риска Torsades de Pointes, такие как гипокалиемия, гипомагниемия, сердечная недостаточность, клинически значимая/симптоматическая брадикардия или AV-блокада высокой степени
     • Сопутствующие заболевания, которые могут удлинять интервал QT, такие как вегетативная невропатия (вызванная диабетом или болезнью Паркинсона), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), неконтролируемый гипотиреоз или сердечная недостаточность.

     • Сопутствующие лекарства, которые, как известно, увеличивают интервал QT (см. Приложение B)

       • Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл (UNC) использует тележки GE для электрокардиограммы (ЭКГ), в которых используется формула Базетта для QTc.
  10. Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение 1 недели после включения в исследование или в течение периода исследования. Во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины. Примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
  11. Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные
  12. Симптоматическая желчнокаменная болезнь
  13. Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченного рака шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
  14. Известная история серопозитивности к ВИЧ (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
  15. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
  16. Пациенты с активным геморрагическим диатезом или принимающие пероральные антивитаминные препараты К (за исключением варфарина, если целевое МНО составляет ≤1,5). Разрешен низкомолекулярный гепарин (НМГ) (см. раздел 3.1.10).
  17. Неспособность или нежелание прекратить употребление запрещенных фруктов (или их соков) и/или запрещенных лекарств, перечисленных в Приложении B, в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полувыведения лекарственного средства (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого лекарственного средства и на время обучения
  18. Пациент мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
  19. Активное употребление алкоголя 80 граммов и более в день. Для справки, одна порция алкоголя (один бокал вина, одна банка или бутылка пива или одна унция крепкого алкоголя) содержит приблизительно 15 граммов этанола.
  20. Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения
  21. История несоблюдения медицинских режимов