Everolimus a pasireotid (SOM230) u pacientů s pokročilým nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Každý subjekt musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohl zúčastnit této studie:

  1. Pokročilý nebo metastazující hepatocelulární karcinom (stadium C podle kritérií BCLC, viz příloha A). HCC lze diagnostikovat tkáňovou diagnózou nebo alfa-fetoproteinem (AFP) >400 ng/ml s kompatibilní hmotností na skenování magnetickou rezonancí (MRI). Cat Scan (CT) břicha s 3fázovým kontrastem se zesílením arteriální fáze je přijatelný, i když se upřednostňuje MRI (zobrazení by mělo být provedeno do 4 týdnů od zahájení studie). Recidivy dříve resekovaného HCC nebudou vyžadovat potvrzení tkáně, pokud je podle úsudku zkoušejícího jasná rentgenová recidiva. Onemocnění nesmí být jinak přístupné lokální léčbě.
  2. Maximální Childs-Pugh skóre 6 (viz Příloha A) bez aktivní encefalopatie
  3. Předchozí systémová léčba omezená na sorafenib, který byl přerušen z důvodu intolerance. Pacienti musí před zařazením podstoupit alespoň 4týdenní vymývací kúru.
  4. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) PS 0-2
  5. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
  6. Věk ≥18 let
  7. Pacienti, kteří podstoupili předchozí lokální terapii, jako je chirurgický zákrok, radioterapie, jaterní arteriální embolizace, chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce nebo kryoablace, budou způsobilí k zařazení do studie za předpokladu, že je zdokumentovaná progrese a onemocnění není vhodné pro další lokální terapie. Terapie musí být dokončena > 4 týdny před zahájením studie (1. den podávání everolimu a pasireotidu).
  8. Minimálně 4 týdny od jakékoli větší operace
  9. Žádná aktivní závažná infekce nebo jiné komorbidní onemocnění, které by narušilo schopnost účastnit se studie.
  10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5. (Ankoagulace je povolena, pokud je cílový INR ≤ 2,0 na stabilní dávce warfarinu nebo na stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu (LMWH) po dobu > 2 týdnů v době zařazení).
  11. Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno (TG) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN). POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.

  12. Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci, o čemž svědčí:

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
      • Počet krevních destiček ≥50 x 109/l
      • Hemoglobin (Hg) >9 g/dl
      • Bilirubin ≤2 x ULN
      • Aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤5 x ULN
      • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (odhadem podle Cockcrofta Gaulta nebo naměřeno)
  13. Sérový hořčík a sérový draslík v rámci ústavních normálních limitů (pacienti mohou být na výměně)
  14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před 1. dnem podání everolimu a pasireotidu.
  15. WOCBP a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérové ​​metody antikoncepce) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Muži a ženy by měli používat adekvátní antikoncepci po dobu nejméně 8 týdnů po posledním podání studovaných léků. (Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné.)
  16. Podepsáno, Institutional Review Board (IRB) schválila písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Z účasti ve studii budou vyloučeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií na začátku studie:

  1. Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, everolimus) nebo analogem somatostatinu (např. okteotrid)
  2. Chronická léčba systémovými steroidy (kromě intermitentních lokálních, lokálních injekcí nebo očních kapek) nebo jiným imunosupresivním prostředkem. POZNÁMKA: Toto omezení týkající se systémových steroidů neplatí, pokud pacient během studie potřebuje léčbu glukokortikoidy k léčbě neinfekční pneumonitidy (viz část 4.5.2).
  3. Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky
  4. Pacienti se známou přecitlivělostí na somatostatin nebo na jeho pomocné látky
  5. Souběžné nebo plánované ozařování, hormonální, chemoterapeutická, experimentální nebo cílená biologická léčba
  6. Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů

  7. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

     • Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
     • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
     • Vážně narušená funkce plic, jak je definována jako spirometrie a difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně
     • Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN nebo glykovaný hemoglobin (HbA1c) > 8,0 % (Poznámka: podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být nezpůsobilí pacienti znovu vyšetřeni po zahájení adekvátní léčebné terapie.)
     • Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce. POZNÁMKA: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testování polymerázové řetězové reakce (PCR) virové deoxyribonukleové kyseliny virové hepatitidy B (HBV DNA) a virové ribonukleové kyseliny hepatitidy C (HCV RNA) je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozího HBV/ HCV infekce. Další informace naleznete v části 4.2.
  8. Klinicky významná akumulace tekutin ve třetím prostoru (tj. ascites vyžadující paracentézu navzdory použití diuretik) nebo pleurální výpotek, který buď vyžaduje torakocentézu, nebo je spojen s dušností

  9. Rizikové faktory pro prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc)* včetně:

     • QTc při screeningu >450 ms
     • Synkopa v anamnéze nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti
     • Trvalé nebo klinicky významné srdeční arytmie
     • Rizikové faktory pro Torsades de Pointes, jako je hypokalémie, hypomagnezémie, srdeční selhání, klinicky významná/symptomatická bradykardie nebo AV blokáda vysokého stupně
     • Souběžná onemocnění, která by mohla prodloužit QT, jako je autonomní neuropatie (způsobená cukrovkou nebo Parkinsonovou chorobou), virus lidské imunodeficience (HIV), nekontrolovaná hypotyreóza nebo srdeční selhání

     • Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz Příloha B)

       • Univerzita v Severní Karolíně v Chapel Hill (UNC) používá GE elektrokardiogramové (EKG) vozíky, které používají Bazettův vzorec pro QTc.
  10. Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během 1 týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
  11. Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále potřebují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
  12. Symptomatická cholelitiáza
  13. Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže
  14. Známá séropozitivita HIV v anamnéze (testování na HIV není povinné)
  15. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
  16. Pacienti s aktivní krvácivou diatézou nebo s perorální medikací proti vitaminu K (kromě warfarinu, pokud je cílový INR ≤1,5). Nízkomolekulární heparin (LMWH) je povolen (viz část 3.1.10.)
  17. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaného ovoce (nebo jeho šťáv) a/nebo zakázaných léků uvedených v příloze B po dobu nejméně 14 dnů nebo pěti poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu studia
  18. Mužský pacient, jehož sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat adekvátní antikoncepci během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
  19. Aktivní příjem alkoholu 80 gramů nebo více denně. Pro srovnání, jedna porce alkoholu (jedna sklenice vína, jedna plechovka nebo láhev piva nebo jedna unce tvrdého alkoholu) obsahuje přibližně 15 gramů etanolu.
  20. Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy
  21. Historie nedodržování lékařských režimů