Évérolimus et pasiréotide (SOM230) chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Chaque sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour participer à cette étude :

  1. Carcinome hépatocellulaire avancé ou métastatique (stade C selon les critères BCLC, voir l'annexe A). Le CHC peut être diagnostiqué par diagnostic tissulaire ou alpha-foetoprotéine (AFP) > 400 ng/mL avec une masse compatible sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cat Scan (CT) de l'abdomen avec contraste en 3 phases avec amélioration de la phase artérielle est acceptable, bien que l'IRM soit préférée (l'imagerie doit être effectuée dans les 4 semaines suivant le début de l'étude). Les récidives d'un CHC précédemment réséqué ne nécessiteront pas de confirmation tissulaire s'il existe une récidive radiographique claire selon le jugement de l'investigateur. La maladie ne doit pas autrement se prêter à une thérapie locale.
  2. Score maximal de Childs-Pugh 6 (voir l'annexe A) sans encéphalopathie active
  3. Traitement systémique antérieur limité au sorafenib qui a été interrompu en raison d'une intolérance. Les patients doivent subir un sevrage d'au moins 4 semaines avant l'inscription.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS de 0-2
  5. Espérance de vie > 12 semaines
  6. Âge ≥18 ans
  7. Les patients qui ont déjà reçu un traitement local, tel qu'une chirurgie, une radiothérapie, une embolisation artérielle hépatique, une chimioembolisation, une ablation par radiofréquence, une injection percutanée ou une cryoablation, seront éligibles pour l'inscription à l'étude à condition qu'il y ait une progression documentée et que la maladie ne se prête pas à d'autres thérapeutiques locales. Le traitement doit être terminé > 4 semaines avant le début de l'étude (jour 1 de l'administration d'évérolimus et de pasiréotide).
  8. Minimum de 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure
  9. Aucune infection grave active ou autre maladie comorbide qui nuirait à la capacité de participer à l'essai.
  10. Rapport international normalisé (INR) ≤1,5. (L'anticoagulation est autorisée si l'INR cible ≤ 2,0 sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant > 2 semaines au moment de l'inscription).
  11. Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun (TG) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN). REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.

  12. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate, comme en témoignent :

      • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Numération plaquettaire ≥50 x 109/L
      • Hémoglobine (Hg) > 9 g/dL
      • Bilirubine ≤2 x LSN
      • Aspartate transaminase (AST) ou Alanine transaminase (ALT) ≤ 5 x LSN
      • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (estimée par Cockcroft Gault ou mesurée)
  13. Magnésium sérique et potassium sérique dans les limites normales de l'établissement (les patients peuvent être remplacés)
  14. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 7 jours précédant le jour 1 de l'administration d'évérolimus et de pasiréotide.
  15. WOCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception adéquate pendant au moins 8 semaines après la dernière administration des médicaments à l'étude. (Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions du cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude.)
  16. Consentement éclairé écrit signé et approuvé par l'Institutional Review Board (IRB)

Critère d'exclusion:

• Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants au départ seront exclus de la participation à l'étude :

  1. Patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR (par exemple, sirolimus, temsirolimus, évérolimus) ou un analogue de la somatostatine (par exemple octéotride)
  2. Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques (à l'exception des injections topiques intermittentes, locales ou des gouttes ophtalmiques) ou un autre agent immunosuppresseur. REMARQUE : Cette restriction concernant les stéroïdes systémiques ne s'applique pas si le patient a besoin d'un traitement par glucocorticoïde pour le traitement d'une pneumonite non infectieuse pendant l'étude (voir la section 4.5.2).
  3. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (par exemple, sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
  4. Patients présentant une hypersensibilité connue à la somatostatine ou à ses excipients
  5. Radiothérapie concomitante ou planifiée, thérapie hormonale, chimiothérapeutique, expérimentale ou biologique ciblée
  6. Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes

  7. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

     • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)
     • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
     • Fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en 02 qui est de 88 % ou moins au repos dans l'air ambiant
     • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN ou une hémoglobine glyquée (HbA1c) > 8,0 % (Remarque : à la discrétion de l'investigateur principal, les patients inéligibles peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage après l'instauration d'un traitement médical adéquat.)
     • Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées. REMARQUE : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Des tests de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'acide désoxyribonucléique viral de l'hépatite B (ADN du VHB) et de l'acide ribonucléique viral de l'hépatite C (ARN du VHC) sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'un VHB antérieur/ Infection par le VHC. Voir la section 4.2 pour plus d'informations.
  8. Accumulation de liquide dans le troisième espace cliniquement significative (c'est-à-dire ascite nécessitant une paracentèse malgré l'utilisation de diurétiques) ou épanchement pleural nécessitant une thoracentèse ou associé à un essoufflement

  9. Facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc)*, notamment :

     • QTc au dépistage> 450 msec
     • Antécédents de syncope ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique
     • Arythmies cardiaques soutenues ou cliniquement significatives
     • Facteurs de risque de torsades de pointes tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, l'insuffisance cardiaque, la bradycardie cliniquement significative/symptomatique ou le bloc AV de haut grade
     • Maladie(s) concomitante(s) pouvant prolonger l'intervalle QT, comme la neuropathie autonome (causée par le diabète ou la maladie de Parkinson), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hypothyroïdie non contrôlée ou l'insuffisance cardiaque

     • Médicament(s) concomitant(s) connu(s) pour allonger l'intervalle QT (voir annexe B)

       • L'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill (UNC) utilise des chariots d'électrocardiogramme (ECG) GE qui utilisent la formule de Bazett pour QTc.
  10. Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude. Tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
  11. Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningées
  12. Lithiase biliaire symptomatique
  13. Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
  14. Antécédents connus de séropositivité au VIH (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire)
  15. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
  16. Patients avec une diathèse hémorragique active ou sous traitement oral anti-vitamine K (sauf warfarine tant que l'INR cible est ≤ 1,5). L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisée (voir section 3.1.10.)
  17. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de fruits interdits (ou de leurs jus) et / ou de médicaments interdits énumérés à l'annexe B pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude
  18. Patient de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
  19. Consommation active d'alcool de 80 grammes ou plus par jour. À titre de référence, une portion d'alcool (un verre de vin, une canette ou une bouteille de bière, ou une once d'alcool fort) contient environ 15 grammes d'éthanol.
  20. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi
  21. Antécédents de non-observance des régimes médicaux