Everolimus og Pasireotid (SOM230) hos pasienter med avansert eller metastatisk hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• Hvert emne må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

  1. Avansert eller metastatisk hepatocellulært karsinom (stadium C i henhold til BCLC-kriteriene, se vedlegg A). HCC kan diagnostiseres ved vevsdiagnose eller Alpha-fetoprotein (AFP) >400 ng/mL med kompatibel masse på Magnetic Resonance Imaging Scan (MRI). Cat Scan (CT) abdomen med 3-fase kontrast med arteriell faseforsterkning er akseptabelt, selv om MR er foretrukket (avbildning bør gjøres innen 4 uker etter studiestart). Residiv av tidligere resekert HCC vil ikke kreve vevsbekreftelse hvis det er tydelig radiografisk residiv etter etterforskerens vurdering. Sykdom må ellers ikke være mottakelig for lokal terapi.
  2. Maksimal Childs-Pugh-score 6 (se vedlegg A) uten aktiv encefalopati
  3. Tidligere systemisk behandling begrenset til sorafenib som ble seponert på grunn av intoleranse. Pasienter må gjennomgå minst en 4-ukers utvasking før registrering.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS på 0-2
  5. Forventet levealder på >12 uker
  6. Alder ≥18 år
  7. Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi, som kirurgi, strålebehandling, hepatisk arteriell embolisering, kjemoembolisering, radiofrekvensablasjon, perkutan injeksjon eller kryoablasjon, vil være kvalifisert for å delta i studien forutsatt at det er dokumentert progresjon og sykdommen ikke er mottakelig for ytterligere lokale terapier. Behandlingen må fullføres >4 uker før studiestart (dag 1 av everolimus og pasireotidadministrasjon).
  8. Minimum 4 uker siden enhver større operasjon
  9. Ingen aktiv alvorlig infeksjon eller annen komorbid sykdom som vil svekke evnen til å delta i forsøket.
  10. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5. (Antikoagulasjon er tillatt hvis mål-INR ≤2,0 på en stabil dose warfarin eller på en stabil dose lavmolekylært heparin (LMWH) i >2 uker ved registreringstidspunktet).
  11. Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglyserider (TG) ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN). MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.

  12. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som dokumentert av:

      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Blodplateantall ≥50 x 109/L
      • Hemoglobin (Hg) >9 g/dL
      • Bilirubin ≤2 x ULN
      • Aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤5 x ULN
      • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN ELLER kreatininclearance ≥50 mL/min (estimert av Cockcroft Gault eller målt)
  13. Serummagnesium og serumkalium innenfor institusjonelle normale grenser (pasienter kan være på erstatning)
  14. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 7 dager før dag 1 av administrering av everolimus og pasireotid.
  15. WOCBP og menn må bli enige om å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Menn og kvinner bør bruke tilstrekkelig prevensjon i minst 8 uker etter siste administrering av studiemedikamenter. (Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner og anses derfor ikke som effektive for denne studien.)
  16. Signert, Institutional Review Board (IRB) godkjente skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier ved baseline vil bli ekskludert fra studiedeltakelse:

  1. Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus) eller somatostatinanalog (f.eks. okteotride)
  2. Kronisk behandling med systemiske steroider (bortsett fra intermitterende lokal, lokal injeksjon eller øyedråper) eller et annet immunsuppressivt middel. MERK: Denne begrensningen angående systemiske steroider gjelder ikke dersom pasienten skulle trenge glukokortikoidkur for behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt under studien (se avsnitt 4.5.2).
  3. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
  4. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor somatostatin eller dets hjelpestoffer
  5. Samtidig eller planlagt stråling, hormonell, kjemoterapeutisk, eksperimentell eller målrettet biologisk behandling
  6. Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen de foregående 4 ukene

  7. Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

     • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
     • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
     • Alvorlig nedsatt lungefunksjon som definert som spirometri og diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) som er 50 % av normal predikert verdi og/eller 02-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft
     • Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN eller glykert hemoglobin (HbA1c) >8,0 % (Merk: etter hovedforskerens skjønn kan ikke-kvalifiserte pasienter screenes på nytt etter at adekvat medisinsk behandling er iverksatt.)
     • Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner. MERK: En detaljert vurdering av Hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter. Hepatitt B viral deoksyribonukleinsyre (HBV DNA) og hepatitt C viral ribonukleinsyre (HCV RNA) polymerasekjedereaksjon (PCR) testing er nødvendig ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse av tidligere HBV/ HCV-infeksjon. Se avsnitt 4.2 for mer informasjon.
  8. Klinisk signifikant væskeansamling i tredje rom (dvs. ascites som krever paracentese til tross for bruk av diuretika) eller pleural effusjon som enten krever thoracentese eller er assosiert med kortpustethet

  9. Risikofaktorer for forlengelse av korrigert QT-intervall (QTc)* inkludert:

     • QTc ved screening >450 msek
     • Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død
     • Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier
     • Risikofaktorer for Torsades de Pointes som hypokalemi, hypomagnesemi, hjertesvikt, klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi eller høygradig AV-blokkering
     • Samtidig(e) sykdommer som kan forlenge QT slik som autonom nevropati (forårsaket av diabetes eller Parkinsons sykdom), humant immunsviktvirus (HIV), ukontrollert hypotyreose eller hjertesvikt

     • Samtidig medikament(er) kjent for å øke QT-intervallet (se vedlegg B)

       • University of North Carolina ved Chapel Hill (UNC) bruker GE elektrokardiogram (EKG) vogner som bruker Bazett-formelen for QTc.
  10. Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner innen 1 uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden. Nær kontakt med de som har fått svekkede levende vaksiner bør unngås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
  11. Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsetter å kreve glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser
  12. Symptomatisk kolelitiasis
  13. Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden
  14. En kjent historie med HIV-seropositivitet (HIV-testing er ikke obligatorisk)
  15. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av everolimus betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon.)
  16. Pasienter med aktiv, blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medisin (unntatt warfarin så lenge målet INR er ≤1,5). Lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt (se avsnitt 3.1.10.)
  17. Kan ikke eller vil ikke slutte å bruke forbudt frukt (eller juice) og/eller forbudte medisiner oppført i vedlegg B i minst 14 dager eller fem halveringstider av et medikament (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet og for varigheten av studiet
  18. Mannlig pasient hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villig til å bruke adekvat prevensjon under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling
  19. Aktivt alkoholinntak på 80 gram eller mer per dag. For referanse, en porsjon alkohol (ett glass vin, en boks eller flaske øl, eller en unse sterk brennevin) inneholder omtrent 15 gram etanol.
  20. Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer
  21. Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer