Everolimus och Pasireotid (SOM230) hos patienter med avancerad eller metastaserad hepatocellulär karcinom

Inklusionskriterier:

• Varje försöksperson måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att delta i denna studie:

  1. Avancerat eller metastaserande hepatocellulärt karcinom (stadium C enligt BCLC-kriterierna, se bilaga A). HCC kan diagnostiseras genom vävnadsdiagnos eller Alpha-fetoprotein (AFP) >400 ng/ml med kompatibel massa på magnetisk resonanstomografi (MRT). Cat Scan (CT) buk med 3-fas kontrast med arteriell fasförstärkning är acceptabelt, även om MRT är att föredra (avbildning bör göras inom 4 veckor efter studiestart). Återfall av tidigare resekerade HCC kommer inte att kräva vävnadsbekräftelse om det finns ett tydligt radiografiskt återfall enligt utredarens bedömning. Sjukdomen får annars inte vara mottaglig för lokal terapi.
  2. Maximalt Childs-Pugh-poäng 6 (se bilaga A) utan aktiv encefalopati
  3. Tidigare systemisk behandling begränsad till sorafenib som avbröts på grund av intolerans. Patienterna måste genomgå minst en 4-veckors tvättning före inskrivning.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS på 0-2
  5. Förväntad livslängd >12 veckor
  6. Ålder ≥18 år
  7. Patienter som har fått tidigare lokal terapi, såsom kirurgi, strålbehandling, hepatisk arteriell embolisering, kemoembolisering, radiofrekvensablation, perkutan injektion eller kryoablation, kommer att vara berättigade till inskrivning i studien förutsatt att det finns dokumenterad progression och sjukdomen inte är mottaglig för ytterligare lokala terapier. Behandlingen måste avslutas >4 veckor före studiestart (dag 1 av administrering av everolimus och pasireotid).
  8. Minst 4 veckor sedan någon större operation
  9. Ingen aktiv allvarlig infektion eller annan komorbid sjukdom som skulle försämra förmågan att delta i försöket.
  10. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5. (Antikoagulation är tillåten om mål-INR ≤2,0 på en stabil dos warfarin eller på en stabil dos av lågmolekylärt heparin (LMWH) i >2 veckor vid tidpunkten för inskrivning).
  11. Fastande serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider (TG) ≤2,5 x övre normalgräns (ULN). OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin.

  12. Patienter måste ha adekvat organfunktion, vilket framgår av:

      • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Trombocytantal ≥50 x 109/L
      • Hemoglobin (Hg) >9 g/dL
      • Bilirubin ≤2 x ULN
      • Aspartattransaminas (AST) eller alanintransaminas (ALT) ≤5 x ULN
      • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN ELLER kreatininclearance ≥50 ml/min (uppskattat av Cockcroft Gault eller uppmätt)
  13. Serummagnesium och serumkalium inom institutionella normala gränser (patienter kan vara på ersättning)
  14. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 7 dagar före dag 1 av administrering av everolimus och pasireotid.
  15. WOCBP och män måste komma överens om att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Män och kvinnor bör använda adekvat preventivmedel i minst 8 veckor efter den senaste administreringen av studieläkemedel. (Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie.)
  16. Undertecknat, Institutional Review Board (IRB) godkände skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier vid baslinjen kommer att uteslutas från studiedeltagande:

  1. Patienter som tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, temsirolimus, everolimus) eller somatostatinanalog (t.ex. okteotrid)
  2. Kronisk behandling med systemiska steroider (förutom intermittenta topikala, lokala injektioner eller ögondroppar) eller annat immunsuppressivt medel. OBS: Denna begränsning avseende systemiska steroider gäller inte om patienten skulle behöva en kur med glukokortikoid för behandling av icke-infektiös pneumonit under studien (se avsnitt 4.5.2).
  3. Patienter med känd överkänslighet mot everolimus eller andra rapamyciner (t.ex. sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen
  4. Patienter med känd överkänslighet mot somatostatin eller dess hjälpämnen
  5. Samtidig eller planerad strålbehandling, hormonell, kemoterapeutisk, experimentell eller riktad biologisk behandling
  6. Tidigare behandling med något prövningsläkemedel inom de föregående 4 veckorna

  7. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

     • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV)
     • Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
     • Allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller 02-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft
     • Okontrollerad diabetes enligt definitionen av fastande serumglukos >1,5 x ULN eller glykerat hemoglobin (HbA1c) >8,0 % (Obs: enligt huvudutredarens bedömning kan icke kvalificerade patienter screenas på nytt efter att adekvat medicinsk behandling har inletts.)
     • Aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade svåra infektioner. OBS: En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter. Hepatit B viral deoxiribonukleinsyra (HBV DNA) och Hepatit C viral ribonukleinsyra (HCV RNA) polymeraskedjereaktion (PCR)-test krävs vid screening för alla patienter med en positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/ HCV-infektion. Se avsnitt 4.2 för ytterligare information.
  8. Kliniskt signifikant vätskeansamling i tredje utrymmet (d.v.s. ascites som kräver paracentes trots användning av diuretika) eller pleurautgjutning som antingen kräver thoracentes eller är associerad med andnöd

  9. Riskfaktorer för förlängning av korrigerat QT-intervall (QTc)* inklusive:

     • QTc vid screening >450 msek
     • Historia av synkope eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död
     • Ihållande eller kliniskt signifikanta hjärtarytmier
     • Riskfaktorer för Torsades de Pointes såsom hypokalemi, hypomagnesemi, hjärtsvikt, kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi eller höggradigt AV-block
     • Samtidiga sjukdomar som kan förlänga QT såsom autonom neuropati (orsakad av diabetes eller Parkinsons sjukdom), humant immunbristvirus (HIV), okontrollerad hypotyreos eller hjärtsvikt

     • Samtidig medicinering som är känd för att öka QT-intervallet (se bilaga B)

       • University of North Carolina vid Chapel Hill (UNC) använder GE elektrokardiogram (EKG) vagnar som använder Bazett-formeln för QTc.
  10. Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom 1 vecka efter att studien påbörjats eller under studieperioden. Nära kontakt med dem som har fått försvagade levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus. Exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
  11. Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser
  12. Symtomatisk kolelitiasis
  13. Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden
  14. En känd historia av HIV-seropositivitet (HIV-testning är inte obligatorisk)
  15. Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av everolimus (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion.)
  16. Patienter med aktiv, blödande diates eller på oral anti-vitamin K-medicin (förutom warfarin så länge som mål-INR är ≤1,5). Lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtet (se avsnitt 3.1.10.)
  17. Kan inte eller vill avbryta användningen av förbjuden frukt (eller dess juicer) och/eller förbjudna mediciner som anges i bilaga B under minst 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studietiden
  18. Manlig patient vars sexuella partner(er) är WOCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel under studien och i 8 veckor efter avslutad behandling
  19. Aktivt alkoholintag på 80 gram eller mer per dag. Som referens, en portion alkohol (ett glas vin, en burk eller flaska öl, eller ett uns starksprit) innehåller cirka 15 gram etanol.
  20. Oförmåga att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer
  21. Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer