Everolimus y pasireotida (SOM230) en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Cada sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para participar en este estudio:

  1. Carcinoma hepatocelular avanzado o metastásico (estadio C según los criterios BCLC, consulte el Apéndice A). El CHC se puede diagnosticar mediante diagnóstico de tejido o alfafetoproteína (AFP) >400 ng/mL con masa compatible en la exploración de imágenes por resonancia magnética (IRM). Se acepta una tomografía computarizada (TC) del abdomen con contraste trifásico con realce de la fase arterial, aunque se prefiere la resonancia magnética (las imágenes deben realizarse dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio). Las recurrencias de CHC previamente resecado no requerirán confirmación tisular si hay una clara recurrencia radiográfica a juicio del investigador. De lo contrario, la enfermedad no debe ser susceptible de tratamiento local.
  2. Puntaje máximo de Childs-Pugh 6 (ver Apéndice A) sin encefalopatía activa
  3. Tratamiento sistémico previo limitado a sorafenib que se interrumpió por intolerancia. Los pacientes deben someterse a un lavado de al menos 4 semanas antes de la inscripción.
  4. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) PS de 0-2
  5. Esperanza de vida > 12 semanas
  6. Edad ≥18 años
  7. Los pacientes que hayan recibido terapia local previa, como cirugía, radioterapia, embolización arterial hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea o crioablación, serán elegibles para participar en el estudio siempre que haya una progresión documentada y la enfermedad no sea susceptible de tratamiento adicional. terapias locales. La terapia debe completarse > 4 semanas antes del inicio del estudio (Día 1 de la administración de everolimus y pasireotida).
  8. Mínimo de 4 semanas desde cualquier cirugía mayor
  9. Ninguna infección grave activa u otra enfermedad comórbida que pudiera afectar la capacidad de participar en el ensayo.
  10. Razón Internacional Normalizada (INR) ≤1.5. (Se permite la anticoagulación si el INR objetivo es ≤2,0 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante >2 semanas en el momento de la inscripción).
  11. Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas (TG) ≤2,5 x límite superior normal (LSN). NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.

  12. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos como lo demuestra:

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
      • Recuento de plaquetas ≥50 x 109/L
      • Hemoglobina (Hg) >9 g/dL
      • Bilirrubina ≤2 x LSN
      • Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) ≤5 x LSN
      • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN O aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (estimado por Cockcroft Gault o medido)
  13. Magnesio sérico y potasio sérico dentro de los límites institucionales normales (los pacientes pueden estar en reemplazo)
  14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la administración de everolimus y pasireotida.
  15. WOCBP y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de barrera) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Hombres y mujeres deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante al menos 8 semanas después de la última administración de los medicamentos del estudio. (Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio).
  16. Consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) firmado

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión al inicio del estudio serán excluidos de la participación en el estudio:

  1. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus) o un análogo de la somatostatina (p. ej., octeotrida)
  2. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos (excepto para inyección tópica, local intermitente o gotas para los ojos) u otro agente inmunosupresor. NOTA: Esta restricción con respecto a los esteroides sistémicos no se aplica si el paciente necesita un ciclo de glucocorticoides para el tratamiento de la neumonitis no infecciosa durante el estudio (consulte la Sección 4.5.2).
  3. Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (p. ej., sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
  4. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la somatostatina o a sus excipientes
  5. Radioterapia concurrente o planificada, terapia hormonal, quimioterapéutica, experimental o biológica dirigida
  6. Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores

  7. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

     • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])
     • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
     • Función pulmonar gravemente deteriorada definida como espirometría y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
     • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN o hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8,0 % (Nota: a criterio del investigador principal, los pacientes no elegibles pueden volver a someterse a una prueba de detección después de que se haya instituido la terapia médica adecuada).
     • Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas. NOTA: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la evaluación de todos los pacientes. Se requieren pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido desoxirribonucleico viral de la hepatitis B (ADN del VHB) y del ácido ribonucleico viral de la hepatitis C (ARN del VHC) en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de antecedentes de VHB/ Infección por VHC. Consulte la Sección 4.2 para obtener más información.
  8. Acumulación de líquido en el tercer espacio clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere paracentesis a pesar del uso de diuréticos) o derrame pleural que requiere toracocentesis o está asociado con dificultad para respirar

  9. Factores de riesgo de prolongación del intervalo QT corregido (QTc)*, incluidos:

     • QTc en la selección > 450 ms
     • Antecedentes de síncope o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática
     • Arritmias cardíacas sostenidas o clínicamente significativas
     • Factores de riesgo de Torsades de Pointes, como hipopotasemia, hipomagnesemia, insuficiencia cardíaca, bradicardia clínicamente significativa/sintomática o bloqueo AV de alto grado
     • Enfermedades concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT, como neuropatía autonómica (causada por diabetes o enfermedad de Parkinson), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hipotiroidismo no controlado o insuficiencia cardíaca

     • Medicamentos concomitantes que se sabe que aumentan el intervalo QT (consulte el Apéndice B)

       • La Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (UNC) utiliza carros de electrocardiograma (ECG) de GE que utilizan la fórmula de Bazett para QTc.
  10. Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana anterior al ingreso al estudio o durante el período del estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
  11. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
  12. Colelitiasis sintomática
  13. Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o escamosas de la piel
  14. Un historial conocido de seropositividad al VIH (la prueba del VIH no es obligatoria)
  15. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
  16. Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o con medicación antivitamina K oral (excepto warfarina siempre que el INR objetivo sea ≤1,5). Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM) (consulte la Sección 3.1.10.)
  17. No puede o no quiere interrumpir el uso de frutas prohibidas (o sus jugos) y/o medicamentos prohibidos enumerados en el Apéndice B durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio
  18. Paciente masculino cuya(s) pareja(s) sexual(es) son WOCBP que no están dispuestas a usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
  19. Ingesta activa de alcohol de 80 gramos o más por día. Como referencia, una porción de alcohol (una copa de vino, una lata o botella de cerveza, o una onza de licor fuerte) contiene aproximadamente 15 gramos de etanol.
  20. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
  21. Historial de incumplimiento de los regímenes médicos