Everolimus und Pasireotid (SOM230) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Jeder Proband muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  1. Fortgeschrittenes oder metastasiertes hepatozelluläres Karzinom (Stadium C gemäß den BCLC-Kriterien, siehe Anhang A). HCC kann durch Gewebediagnose oder Alpha-Fetoprotein (AFP) >400 ng/ml mit kompatibler Masse im Magnetresonanztomographen (MRT) diagnostiziert werden. Ein Katzenscan (CT) des Abdomens mit 3-Phasen-Kontrast mit Verstärkung der arteriellen Phase ist akzeptabel, obwohl eine MRT bevorzugt wird (die Bildgebung sollte innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn erfolgen). Bei Rezidiven eines zuvor resezierten HCC ist keine Gewebebestätigung erforderlich, wenn nach Einschätzung des Prüfarztes ein eindeutiges radiologisches Rezidiv vorliegt. Die Erkrankung darf sonst nicht einer lokalen Therapie zugänglich sein.
  2. Maximaler Childs-Pugh-Score 6 (siehe Anhang A) ohne aktive Enzephalopathie
  3. Die bisherige systemische Therapie war auf Sorafenib beschränkt und wurde aufgrund einer Unverträglichkeit abgebrochen. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme mindestens einer 4-wöchigen Auswaschphase unterziehen.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS von 0-2
  5. Lebenserwartung >12 Wochen
  6. Alter ≥18 Jahre
  7. Patienten, die zuvor eine lokale Therapie wie eine Operation, Strahlentherapie, Leberarterienembolisation, Chemoembolisation, Hochfrequenzablation, perkutane Injektion oder Kryoablation erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden, sofern ein dokumentiertes Fortschreiten vorliegt und die Krankheit nicht weiter behandelt werden kann lokale Therapien. Die Therapie muss >4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein (Tag 1 der Verabreichung von Everolimus und Pasireotid).
  8. Mindestens 4 Wochen seit einer größeren Operation
  9. Keine aktive schwere Infektion oder andere komorbide Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
  10. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5. (Eine Antikoagulation ist zulässig, wenn der Ziel-INR ≤2,0 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder bei einer stabilen Dosis von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) für >2 Wochen zum Zeitpunkt der Einschreibung beträgt.)
  11. Nüchtern-Serumcholesterin ≤300 mg/dL ODER ≤7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride (TGs) ≤2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden.

  12. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die nachgewiesen werden kann durch:

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l
      • Hämoglobin (Hg) >9 g/dl
      • Bilirubin ≤2 x ULN
      • Aspartattransaminase (AST) oder Alanintransaminase (ALT) ≤5 x ULN
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (geschätzt durch Cockcroft Gault oder gemessen)
  13. Serummagnesium und Serumkalium innerhalb der institutionellen Normalgrenzen (Patienten erhalten möglicherweise Ersatz)
  14. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Verabreichung von Everolimus und Pasireotid ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durchgeführt werden.
  15. WOCBP und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen. Männer und Frauen sollten nach der letzten Verabreichung der Studienmedikamente mindestens 8 Wochen lang eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. (Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam angesehen.)
  16. Unterzeichnete, vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zu Studienbeginn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  1. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) oder einem Somatostatin-Analogon (z. B. Octeotrid)
  2. Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden (außer intermittierender topischer Anwendung, lokaler Injektion oder Augentropfen) oder einem anderen Immunsuppressivum. HINWEIS: Diese Einschränkung bezüglich systemischer Steroide gilt nicht, wenn der Patient während der Studie eine Behandlung mit Glukokortikoiden zur Behandlung einer nichtinfektiösen Pneumonitis benötigt (siehe Abschnitt 4.5.2).
  3. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycine (z. B. Sirolimus, Temsirolimus) oder deren Hilfsstoffe
  4. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Somatostatin oder einen seiner Hilfsstoffe
  5. Gleichzeitige oder geplante Bestrahlung, hormonelle, chemotherapeutische, experimentelle oder gezielte biologische Therapie
  6. Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 4 Wochen

  7. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

     • Symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
     • Instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung
     • Schwerwiegend beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Wertes und/oder eine O2-Sättigung von 88 % oder weniger in Ruhe in der Raumluft beträgt
     • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN oder glykiertes Hämoglobin (HbA1c) > 8,0 % (Hinweis: Nach dem Ermessen des Hauptprüfers können nicht in Frage kommende Patienten erneut untersucht werden, nachdem eine angemessene medizinische Therapie eingeleitet wurde.)
     • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen. HINWEIS: Beim Screening aller Patienten muss eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis-B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. Beim Screening sind für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte basierend auf Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/ HCV-Infektion. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 4.2.
  8. Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (d. h. Aszites, der trotz Anwendung von Diuretika eine Parazentese erfordert) oder Pleuraerguss, der entweder eine Thorakozentese erfordert oder mit Atemnot verbunden ist

  9. Zu den Risikofaktoren für eine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc)* gehören:

     • QTc beim Screening >450 ms
     • Vorgeschichte einer Synkope oder Familiengeschichte eines idiopathischen plötzlichen Todes
     • Anhaltende oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
     • Risikofaktoren für Torsades de Pointes wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Herzversagen, klinisch signifikante/symptomatische Bradykardie oder hochgradiger AV-Block
     • Begleiterkrankungen, die die QT-Zeit verlängern könnten, wie z. B. autonome Neuropathie (verursacht durch Diabetes oder Parkinson-Krankheit), humanes Immundefizienzvirus (HIV), unkontrollierte Hypothyreose oder Herzversagen

     • Begleitmedikation(en), von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang B)

       • Die University of North Carolina in Chapel Hill (UNC) verwendet GE-Elektrokardiogramm (EKG)-Wagen, die die Bazett-Formel für QTc verwenden.
  10. Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studienbeginn oder während des Studienzeitraums keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten. Während der Behandlung mit Everolimus sollte enger Kontakt mit Personen vermieden werden, die abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-, Gelbfieber-, Varizellen- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
  11. Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die weiterhin Glukokortikoide für Hirn- oder leptomeningeale Metastasen benötigen
  12. Symptomatische Cholelithiasis
  13. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Gebärmutterhalskarzinom oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut
  14. Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität (ein HIV-Test ist nicht obligatorisch)
  15. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
  16. Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese oder unter oraler Einnahme von Antivitamin-K-Medikamenten (außer Warfarin, solange der INR-Zielwert ≤ 1,5 ist). Niedermolekulares Heparin (NMH) ist zulässig (siehe Abschnitt 3.1.10.)
  17. Unfähig oder nicht willens, die Verwendung verbotener Früchte (oder ihrer Säfte) und/oder verbotener Medikamente, die in Anhang B aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einzustellen und für die Dauer des Studiums
  18. Männlicher Patient, dessen Sexualpartner WOCBP sind und der nicht bereit ist, während der Studie und 8 Wochen nach Behandlungsende eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
  19. Aktiver Alkoholkonsum von 80 Gramm oder mehr pro Tag. Als Referenz: Eine Portion Alkohol (ein Glas Wein, eine Dose oder Flasche Bier oder eine Unze Schnaps) enthält etwa 15 Gramm Ethanol.
  20. Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
  21. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne