Ewerolimus i pasyreotyd (SOM230) u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Aby wziąć udział w tym badaniu, każdy uczestnik musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

  1. Zaawansowany lub przerzutowy rak wątrobowokomórkowy (stadium C według kryteriów BCLC, patrz Załącznik A). HCC można zdiagnozować na podstawie diagnostyki tkanek lub alfa-fetoproteiny (AFP) >400 ng/ml z odpowiednią masą w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Akceptowalne jest badanie jamy brzusznej Cat Scan (CT) z kontrastem 3-fazowym ze wzmocnieniem fazy tętniczej, chociaż preferowany jest rezonans magnetyczny (obrazowanie należy wykonać w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania). Nawrót wcześniej wyciętego HCC nie będzie wymagał potwierdzenia tkankowego, jeśli w ocenie badacza występuje wyraźny nawrót radiograficzny. W przeciwnym razie choroba nie może być podatna na terapię miejscową.
  2. Maksymalny wynik Childs-Pugh 6 (patrz Załącznik A) bez aktywnej encefalopatii
  3. Wcześniejsza terapia systemowa ograniczona do sorafenibu, którą przerwano z powodu nietolerancji. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą przejść co najmniej 4-tygodniowe wypłukiwanie.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-2
  5. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
  6. Wiek ≥18 lat
  7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową, taką jak operacja, radioterapia, embolizacja tętnicy wątrobowej, chemoembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, wstrzyknięcie przezskórne lub krioablacja, będą kwalifikować się do włączenia do badania, pod warunkiem, że istnieje udokumentowana progresja choroby i nie można jej dalej leczyć. terapie miejscowe. Terapię należy zakończyć >4 tygodnie przed rozpoczęciem badania (Dzień 1 podawania ewerolimusu i pasyreotydu).
  8. Minimum 4 tygodnie od jakiejkolwiek większej operacji
  9. Brak czynnej, poważnej infekcji lub innej współistniejącej choroby, która mogłaby upośledzać zdolność do udziału w badaniu.
  10. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5. (Antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR ≤2,0 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) przez >2 tygodnie w momencie włączenia).
  11. Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤7,75 mmol/l ORAZ triglicerydy (TG) na czczo ≤2,5 x górna granica normy (GGN). UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.

  12. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, o czym świadczą:

      • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
      • Liczba płytek krwi ≥50 x 109/l
      • Hemoglobina (Hg) >9 g/dl
      • Bilirubina ≤2 x GGN
      • Transaminaza asparaginianowa (AST) lub transaminaza alaninowa (ALT) ≤5 x GGN
      • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN LUB klirens kreatyniny ≥50 ml/min (oszacowany za pomocą Cockcroft Gault lub zmierzony)
  13. Stężenie magnezu i potasu w surowicy mieści się w normie obowiązującej w danej placówce (pacjenci mogą być w trakcie wymiany)
  14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 7 dni przed 1. dniem podawania ewerolimusu i pasyreotydu.
  15. WOCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowej metody antykoncepcji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Mężczyźni i kobiety powinni stosować odpowiednią antykoncepcję przez co najmniej 8 tygodni po ostatnim podaniu badanych leków. (Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu).
  16. Podpisana, instytucjonalna komisja rewizyjna (IRB) zatwierdziła pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający dowolne z poniższych kryteriów wykluczenia na początku badania zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

  1. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (np. syrolimusem, temsyrolimusem, ewerolimusem) lub analogiem somatostatyny (np. okteotryd)
  2. Przewlekłe leczenie steroidami o działaniu ogólnoustrojowym (z wyjątkiem okresowych miejscowych, miejscowych wstrzyknięć lub kropli do oczu) lub innym lekiem immunosupresyjnym. UWAGA: To ograniczenie dotyczące ogólnoustrojowych sterydów nie ma zastosowania, jeśli pacjent wymaga podawania glikokortykosteroidów w leczeniu niezakaźnego zapalenia płuc podczas badania (patrz punkt 4.5.2).
  3. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus lub inne rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze
  4. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na somatostatynę lub jej substancje pomocnicze
  5. Jednoczesna lub planowana radioterapia, terapia hormonalna, chemioterapeutyczna, eksperymentalna lub celowana terapia biologiczna
  6. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni

  7. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

     • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])
     • Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
     • Poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i zdolność dyfuzyjna dla tlenku węgla (DLCO), która wynosi 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub wysycenie 02, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym
     • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x ULN lub hemoglobina glikowana (HbA1c) >8,0% (Uwaga: według uznania głównego badacza niekwalifikujący się pacjenci mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu po wdrożeniu odpowiedniego leczenia medycznego).
     • Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje. UWAGA: Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka. Testy reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B (DNA HBV) i kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA) są wymagane podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów z dodatnim wywiadem lekarskim opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniu HBV/ zakażenie HCV. Więcej informacji znajduje się w punkcie 4.2.
  8. Klinicznie istotne nagromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni (tj. wodobrzusze wymagające paracentezy pomimo stosowania leków moczopędnych) lub wysięk opłucnowy wymagający nakłucia klatki piersiowej lub związany z dusznością

  9. Czynniki ryzyka wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc)*, w tym:

     • QTc podczas badania przesiewowego >450 ms
     • Historia omdleń lub rodzinna historia idiopatycznej nagłej śmierci
     • Utrzymujące się lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
     • Czynniki ryzyka Torsades de Pointes, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia, niewydolność serca, klinicznie istotna/objawowa bradykardia lub blok AV wysokiego stopnia
     • Choroby współistniejące, które mogą wydłużyć odstęp QT, takie jak neuropatia autonomiczna (spowodowana cukrzycą lub chorobą Parkinsona), ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), niekontrolowana niedoczynność tarczycy lub niewydolność serca

     • Leki towarzyszące, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz Załącznik B)

       • University of North Carolina w Chapel Hill (UNC) używa wózków GE do elektrokardiogramu (EKG), które wykorzystują wzór Bazetta dla QTc.
  10. Pacjenci nie powinni być immunizowani żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
  11. Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
  12. Objawowa kamica żółciowa
  13. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
  14. Znana historia seropozytywności HIV (test na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowy)
  15. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
  16. Pacjenci z czynną skazą krwotoczną lub przyjmujący doustne leki przeciwwitaminowe (z wyjątkiem warfaryny, o ile docelowy INR wynosi ≤1,5). Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) (patrz sekcja 3.1.10.)
  17. Nie mogą lub nie chcą zaprzestać spożywania zabronionych owoców (lub ich soków) i/lub zabronionych leków wymienionych w Załączniku B przez co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz na czas trwania studiów
  18. Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
  19. Aktywne spożycie alkoholu 80 gramów lub więcej dziennie. Dla porównania, jedna porcja alkoholu (kieliszek wina, jedna puszka lub butelka piwa lub jedna uncja mocnego alkoholu) zawiera około 15 gramów etanolu.
  20. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji
  21. Historia niezgodności z reżimami lekarskimi