Everolimus og Pasireotid (SOM230) hos patienter med avanceret eller metastatisk hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Hvert individ skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

  1. Avanceret eller metastatisk hepatocellulært karcinom (stadium C i henhold til BCLC-kriterierne, se bilag A). HCC kan diagnosticeres ved vævsdiagnose eller Alpha-fetoprotein (AFP) >400 ng/mL med kompatibel masse på Magnetic Resonance Imaging Scan (MRI). Cat Scan (CT) abdomen med 3-fase kontrast med arteriel faseforstærkning er acceptabel, selvom MR foretrækkes (billeddannelse bør foretages inden for 4 uger efter studiestart). Gentagelser af tidligere resekeret HCC vil ikke kræve vævsbekræftelse, hvis der er tydeligt radiografisk tilbagefald efter investigators vurdering. Sygdom må ellers ikke være modtagelig for lokal terapi.
  2. Maksimal Childs-Pugh score 6 (se appendiks A) uden aktiv encefalopati
  3. Tidligere systemisk behandling begrænset til sorafenib, som blev seponeret på grund af intolerance. Patienter skal gennemgå mindst 4 ugers udvaskning før indskrivning.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS på 0-2
  5. Forventet levetid på >12 uger
  6. Alder ≥18 år
  7. Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi, såsom kirurgi, strålebehandling, hepatisk arteriel embolisering, kemoembolisering, radiofrekvensablation, perkutan injektion eller cryoablation, vil være berettiget til at blive optaget i undersøgelsen, forudsat at der er dokumenteret progression og sygdommen ikke er modtagelig for yderligere lokale terapier. Behandlingen skal være afsluttet >4 uger før studiestart (dag 1 af everolimus og pasireotid administration).
  8. Minimum 4 uger siden enhver større operation
  9. Ingen aktiv alvorlig infektion eller anden komorbid sygdom, som ville forringe evnen til at deltage i forsøget.
  10. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5. (Antikoagulering er tilladt, hvis mål-INR ≤2,0 på en stabil dosis warfarin eller på en stabil dosis af lavmolekylært heparin (LMWH) i >2 uger på tidspunktet for indskrivning).
  11. Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglycerider (TG'er) ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN). BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.

  12. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, som det fremgår af:

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Blodpladeantal ≥50 x 109/L
      • Hæmoglobin (Hg) >9 g/dL
      • Bilirubin ≤2 x ULN
      • Aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤5 x ULN
      • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN ELLER kreatininclearance ≥50 ml/min (estimeret af Cockcroft Gault eller målt)
  13. Serummagnesium og serumkalium inden for institutionelle normale grænser (patienter kan være på udskiftning)
  14. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 7 dage før dag 1 af everolimus og pasireotid-administration.
  15. WOCBP og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Mænd og kvinder bør bruge passende prævention i mindst 8 uger efter den sidste administration af undersøgelsesmedicin. (Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse.)
  16. Underskrevet, Institutional Review Board (IRB) godkendt skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et eller flere af følgende eksklusionskriterier ved baseline, vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse:

  1. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus) eller somatostatinanalog (f.eks. octeotride)
  2. Kronisk behandling med systemiske steroider (undtagen intermitterende topisk, lokal injektion eller øjendråber) eller et andet immunsuppressivt middel. BEMÆRK: Denne begrænsning vedrørende systemiske steroider gælder ikke, hvis patienten skulle have behov for glukokortikoidbehandling til behandling af ikke-infektiøs pneumonitis under undersøgelsen (se afsnit 4.5.2).
  3. Patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer
  4. Patienter med kendt overfølsomhed over for somatostatin eller dets hjælpestoffer
  5. Samtidig eller planlagt strålebehandling, hormonel, kemoterapeutisk, eksperimentel eller målrettet biologisk behandling
  6. Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger

  7. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

     • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
     • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
     • Svært nedsat lungefunktion defineret som spirometri og diffusionskapacitet for kulilte (DLCO), der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02-mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft
     • Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN eller glykeret hæmoglobin (HbA1c) >8,0 % (Bemærk: Efter hovedforskerens skøn kan ikke-egnede patienter screenes igen, efter at tilstrækkelig medicinsk behandling er blevet indledt.)
     • Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner. BEMÆRK: En detaljeret vurdering af Hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter. Hepatitis B viral deoxyribonukleinsyre (HBV DNA) og hepatitis C viral ribonukleinsyre (HCV RNA) polymerasekædereaktion (PCR) test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/ HCV-infektion. Se afsnit 4.2 for yderligere information.
  8. Klinisk signifikant væskeansamling i tredje rum (dvs. ascites, der kræver paracentese på trods af brug af diuretika) eller pleural effusion, der enten kræver thoracentese eller er forbundet med åndenød

  9. Risikofaktorer for forlængelse af korrigeret QT-interval (QTc)*, herunder:

     • QTc ved screening >450 msek
     • Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død
     • Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier
     • Risikofaktorer for Torsades de Pointes såsom hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hjertesvigt, klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi eller højgradig AV-blok
     • Samtidige sygdomme, der kan forlænge QT såsom autonom neuropati (forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom), human immundefektvirus (HIV), ukontrolleret hypothyroidisme eller hjertesvigt

     • Samtidig medicin(er), der vides at øge QT-intervallet (se appendiks B)

       • University of North Carolina ved Chapel Hill (UNC) bruger GE elektrokardiogram (EKG) vogne, som bruger Bazett-formlen for QTc.
  10. Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i undersøgelsesperioden. Tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
  11. Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser
  12. Symptomatisk kolelithiasis
  13. Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden
  14. En kendt historie med HIV-seropositivitet (HIV-test er ikke obligatorisk)
  15. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​everolimus væsentligt (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
  16. Patienter med en aktiv blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medicin (undtagen warfarin, så længe mål-INR er ≤1,5). Lavmolekylært heparin (LMWH) er tilladt (se afsnit 3.1.10.)
  17. Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​forbudt frugt (eller dets juice) og/eller forbudte medikamenter anført i appendiks B i mindst 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og for hele studiets varighed
  18. Mandlig patient, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villig til at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling
  19. Aktivt alkoholindtag på 80 gram eller mere om dagen. Til reference indeholder en portion alkohol (et glas vin, en dåse eller flaske øl eller en ounce hård spiritus) cirka 15 gram ethanol.
  20. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer
  21. Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer