Veliparib、放射疗法和替莫唑胺治疗新诊断的弥漫性桥脑胶质瘤的年轻患者
2019年7月17日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
ABT-888、一种口服聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂和同步放疗的 I/II 期研究，随后是 ABT-888 和替莫唑胺，用于新诊断的弥漫性脑桥胶质瘤 (DIPG) 儿童
该 I/II 期试验研究了 veliparib 与放射疗法和替莫唑胺联合使用时的副作用和最佳剂量，并了解它们在治疗新诊断为弥漫性桥脑神经胶质瘤的年轻患者中的效果如何。
Veliparib 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
放射疗法使用高能 X 射线杀死肿瘤细胞。
化学疗法中使用的药物（例如替莫唑胺）以不同的方式起作用以通过杀死细胞或阻止它们分裂来阻止肿瘤细胞的生长。
将 veliparib 与放射疗法和替莫唑胺一起使用可能会杀死更多的肿瘤细胞。
研究概览
地位
完全的
条件
详细说明
主要目标：
I. 确定 ABT-888（veliparib）的最大耐受剂量或推荐的 II 期剂量，可以安全地与放射治疗同时使用，然后用 ABT-888 和替莫唑胺（TMZ）维持治疗，用于新诊断的患者弥漫性脑桥胶质瘤 (DIPG)。 （一期） 二． 研究 ABT-888 在 ABT-888 和放射治疗期间的血浆药代动力学 (PK)。 （一期） 三． 研究在使用 ABT-888 和 TMZ 维持治疗期间患者内 TMZ 剂量递增的可行性。 （一期） 四． 描述在新诊断的 DIPG 患者中使用 ABT-888 和放疗，然后使用 ABT-888 和 TMZ 的相关毒性。 （I 期）V. 估计新诊断的 DIPG 患者的比例，这些患者按照方案治疗后被确定为经历了假性进展。 （一期）六。 评估新诊断的 DIPG 患者接受 ABT-888 和放疗联合治疗，然后接受 ABT-888 和 TMZ 治疗的总体生存分布，并与儿科脑肿瘤联合会 (PBTC) 历史对照进行比较。 （第二阶段） VII. 研究在使用 ABT-888 和 TMZ 维持治疗期间患者内 TMZ 剂量递增的可行性。 （二期）八。 估计新诊断的 DIPG 患者的比例，这些患者按照方案治疗后被确定为经历了假性进展。 （二期）
次要目标：
I. 估计无进展生存期 (PFS) 分布并总结在进展或复发之前观察到的最佳肿瘤反应。
二。 探讨 ABT-888 在 ABT-888 和放射治疗期间的血浆 PK。 三、 探讨ABT-888治疗前后外周血单个核细胞（PBMC）聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP）活性。
四、 探索用 ABT-888 治疗前后 PBMC 中非同源末端连接 (NHEJ) 活性或 gamma-H2A 组蛋白家族、成员 X (H2AX) 水平（作为未修复双链断裂 (DSB) 的替代标记）的量化.
V. 探索量化活检非典型桥脑神经胶质瘤中的 PARP 活性和脱氧核糖核酸 (DNA) 修复蛋白水平（如果有）。
六。 探索临床试验结束后次要目标 III、IV 和 V 的分子参数与 PFS 和总生存期 (OS) 的关联。
七。 探索相对脑血容量 (rCBV)、血管通透性（Ktrans、血浆体积分数 [vp] 和血管外细胞外空间体积分数 [ve] 值）和表观扩散系数 (ADC) 的定量磁共振 (MR) 测量在开始方案治疗的前六个月内，将其与疾病结果相关联，并确定这些指标是否能将假性进展患者与真正的早期进展性疾病患者区分开来。
八。 探索尿液生物标志物作为一种新型、非侵入性方法检测和跟踪小儿脑干胶质瘤状态变化的潜在效用。
大纲：这是一项 I 期、维利帕尼剂量递增研究，随后是 II 期研究。
剂量递增：患者接受维利帕尼口服 (PO)，每天两次 (BID)，每周 5 天，持续 6-7 周。 患者还同时接受 3 维适形放疗 (3D-CRT) 或调强放疗 (IMRT)，每天一次 (QD)，每周 5 天，持续 6-7 周。
维持治疗：3-4 周后开始，患者在第 1-5 天接受 veliparib PO BID，在第 1-5 天接受替莫唑胺 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 10 个疗程。
完成研究治疗后，患者将接受长达 3 年的定期随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
66
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、美国、94304
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- Pediatric Brain Tumor Consortium
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 21年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
新诊断为弥漫性脑桥内在神经胶质瘤 (DIPG) 的患者，定义为具有脑桥震中和脑桥弥漫性内在受累的肿瘤，无需组织学确认即可入组；不符合这些标准或不被认为是典型的脑桥脑胶质瘤的脑干肿瘤患者只有在肿瘤被活检并证明是间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、间变性混合神经胶质瘤或纤维状星形细胞瘤时才有资格
- 患有幼年毛细胞星形细胞瘤、pilomyxoid 星形细胞瘤、纤维状星形细胞瘤、神经节胶质瘤或其他无间变的混合性神经胶质瘤的患者不符合资格；
- 患有播散性疾病的患者不符合条件，如果治疗医师怀疑播散性疾病，则必须进行脊柱磁共振成像 (MRI)
- 患者必须能够吞咽口服药物才有资格参加研究
- Karnofsky >= 50% 对于> 16 岁的患者或 Lansky >= 50% 对于患者 =< 16 岁；由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者，将被视为可以走动以评估绩效评分
- 除手术和/或类固醇外，患者之前必须未接受过任何治疗
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mm^3
- 血小板 >= 100,000/mm^3（不受支持）
- 血红蛋白 >= 10 g/dL（不受支持）
- 总胆红素 =< 年龄正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）=< 5 x 机构年龄正常上限
- 白蛋白 >= 2 克/分升
肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：
- 0.6 毫克/分升（1 至 < 2 岁）
- 0.8 mg/dL（2 至 < 6 岁）
- 1.0 mg/dL（6 至 < 10 岁）
- 1.2 毫克/分升（10 至 < 13 岁）
- 1.5 mg/dL（男性）或 1.4 mg/dL（女性）（13 至 < 16 岁）
- 1.7 mg/dL（男性）或 1.4 mg/dL（女性）（>= 16 岁）
- 有生育能力的女性患者不得怀孕或哺乳；有生育能力的女性患者必须进行血清或尿液妊娠试验阴性
- 在本研究中接受治疗时，有生育或生育潜力的患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲
- 必须获得根据机构指南签署的知情同意书；同意，在适当的时候，将根据机构准则获得
排除标准：
- 患有任何临床上显着的无关全身性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力或可能会干扰研究程序或结果
- 无法返回进行随访或无法获得评估治疗毒性所需的后续研究的患者
- 有活动性癫痫发作或有癫痫发作史的患者不符合参加研究的条件，但记录有热性惊厥的患者除外
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（veliparib、替莫唑胺、3D-CRT、IMRT）
剂量递增：患者接受 veliparib PO BID，每周 5 天，持续 6-7 周。 患者还同时接受 3D-CRT 或 IMRT QD，每周 5 天，持续 6-7 周。 维持治疗：3-4 周后开始，患者在第 1-5 天接受 veliparib PO BID，在第 1-5 天接受替莫唑胺 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 10 个疗程。 |
相关研究
接受调强放疗
其他名称：
接受3D-CRT
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
可选的相关研究
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Veliparib 的最大耐受剂量定义为根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（第一阶段）评估的最高剂量水平，6 名患者的剂量限制毒性小于 2
大体时间：10周
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传统的 3+3 剂量发现算法用于估计与放疗同时给予的维利帕尼的最大耐受剂量。
剂量限制性毒性观察期为治疗的前 10 周。
剂量限制性毒性包括任何 4 级非血液学毒性、任何 3 级非血液学毒性（少数例外）（见方案文件第 5.2.1.2 节）、任何持续超过 7 天的 2 级非血液学毒性和被认为具有医学意义，需要中断治疗； 3 级或更高级别的血小板减少症或 4 级中性粒细胞减少症；以及导致剂量减少或永久停止治疗的任何 Veliparib 相关不良事件。
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10周
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在维持治疗期间替莫唑胺的患者内剂量递增期间观察到具有不可接受毒性的参与者百分比（可行性分析人群）
大体时间：每个治疗周期 28 天
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维持期间不可接受的毒性包括至少可能归因于 Veliparib 和替莫唑胺 (TMZ) 的事件，例如任何 4 级非血液学毒性、任何 3 级非血液学毒性，但有一些例外（例如，3 级恶心/呕吐 <5 天，3 级3 发烧或感染 <5 天），3+ 级血小板减少症，4 级中性粒细胞减少症，由于中性粒细胞 <1,000/mm3 或血小板 <100,000/mm3 而延迟 >14 天开始后续周期。
维持治疗以 25 mg/m2 Veliparib 和 135 mg/m2 TMZ 开始，如果在一个疗程后没有发生不可接受的毒性，则有可能在第 2 和第 3 个疗程中分别将 TMZ 增加至 175 mg/m2 和 200 mg/m2每个待测剂量水平的治疗。
根据 3+3 设计中采用的规则，停止患者体内剂量增加至给定剂量（135、175 或 200 mg/m2）。
这种剂量增加适用于所有患者，但由于耐受性不佳而在 I 期阶段提前停止。
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每个治疗周期 28 天
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总生存期
大体时间：从开始治疗到因任何原因死亡或已知患者存活的日期的时间，评估最长为 3 年
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总生存期定义为从治疗日期到任何原因死亡日期或最后一次随访日期的间隔。
在分析时未失败（死亡）的患者在他们最后一次联系时被删失。
Kaplan 和 Meier 的方法用于估计总生存期。
报告了具有 95% 置信区间的 3 年估计值。
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从开始治疗到因任何原因死亡或已知患者存活的日期的时间，评估最长为 3 年
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经历剂量限制性毒性 (DLT) 的 I 期患者数量
大体时间：10周
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DLT 被定义为在剂量探索阶段（治疗的前 10 周）观察到的至少可能归因于 Veliparib 的任何以下不良事件。
血液学剂量限制性毒性包括 3 级和更高级别的血小板减少症或 4 级中性粒细胞减少症。
非血液学剂量限制性毒性包括任何 4 级非血液学毒性、任何 3 级非血液学毒性，但有一些例外（例如，<5 天的恶心和呕吐；<5 天的发热或感染；低磷血症、低钾血症、低钙血症或对口服补充剂有反应的低镁血症；转氨酶升高并在 7 天内恢复到符合资格标准的水平），或任何级别的非血液学毒性持续超过 7 天，并且被认为具有医学意义或患者无法耐受，需要中断治疗。
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10周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从开始治疗到最早失败日期（疾病进展、任何原因死亡或第二次恶性肿瘤）的时间，评估长达 3 年
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PFS 被定义为从治疗开始日期到第一次事件（疾病进展或复发、第二恶性肿瘤或任何原因死亡）日期的间隔。
在分析时未失败的患者在他们最后一次联系时被删失。
Kaplan 和 Meier 的方法用于估计 PFS。
报告了具有 95% 置信区间的 3 年估计值。
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从开始治疗到最早失败日期（疾病进展、任何原因死亡或第二次恶性肿瘤）的时间，评估长达 3 年
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假性进展患者的百分比
大体时间：长达 6 个月
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对于在治疗的前 6 个月期间磁共振成像 (MRI) 显示可能的肿瘤进展（假性进展）的参与者，治疗医师可以选择让患者继续接受治疗并在 4-6 周内重复进行疾病评估。
如果 4-6 周时的重复 MRI 显示疾病进展，则表明患者有真正的疾病进展（并且进展日期与第一次 MRI 的日期相对应）。
如果在 4-6 周时重复 MRI 未显示疾病进展，则患者被认为有假性进展。
观察到经历假性进展的患者百分比提供了 95% 的置信区间。
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长达 6 个月
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第 1 天和第 4 天 Veliparib 的最大浓度 (Cmax)（以 ng/mL 测量）[药代动力学参数]
大体时间：截至第 4 天
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在第 1 疗程期间，在第 1 天维利帕利前、第一次给药后 0.5、1、2 和 6-8 小时收集血样，在第 4 天维利帕利前（稳态）和早上给药后 2 小时收集血样.
使用液相色谱串联质谱测定法测量 Veliparib 浓度和使用非房室分析评估药代动力学参数。
Cmax 测量药物的最高浓度。
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截至第 4 天
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Veliparib 的平均表观清除率 (CL/F) [药代动力学参数]
大体时间：截至第 4 天
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在第 1 疗程期间，在第 1 天维利帕利前、第一次给药后 0.5、1、2 和 6-8 小时收集血样，在第 4 天维利帕利前（稳态）和早上给药后 2 小时收集血样.
使用液相色谱串联质谱测定法测量 Veliparib 浓度和使用非房室分析评估药代动力学参数。
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截至第 4 天
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第 1 天 Veliparib 的最大浓度 (Cmax)（以 μM 测量）[药代动力学参数]
大体时间：第一天
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在第 1 疗程期间，在第 1 天维利帕利前、第一次给药后 0.5、1、2 和 6-8 小时收集血样，在第 4 天维利帕利前（稳态）和早上给药后 2 小时收集血样.
使用液相色谱串联质谱测定法测量 Veliparib 浓度和使用非房室分析评估药代动力学参数。
Cmax 测量药物的最高浓度。
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第一天
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Veliparib 的表观分布容积 (Vd/F) [药代动力学参数]
大体时间：截至第 4 天
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在第 1 疗程期间，在第 1 天维利帕利前、第一次给药后 0.5、1、2 和 6-8 小时收集血样，在第 4 天维利帕利前（稳态）和早上给药后 2 小时收集血样.
使用液相色谱串联质谱测定法测量 Veliparib 浓度和使用非房室分析评估药代动力学参数。
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截至第 4 天
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Veliparib 的终末半衰期 (t1/2) [药代动力学参数]
大体时间：截至第 4 天
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在第 1 疗程期间，在第 1 天维利帕利前、第一次给药后 0.5、1、2 和 6-8 小时收集血样，在第 4 天维利帕利前（稳态）和早上给药后 2 小时收集血样.
使用液相色谱串联质谱测定法测量 Veliparib 浓度和使用非房室分析评估药代动力学参数。
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截至第 4 天
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Veliparib 槽 [药代动力学参数]
大体时间：截至第 4 天
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在第 1 疗程期间，在第 1 天维利帕利前、第一次给药后 0.5、1、2 和 6-8 小时收集血样，在第 4 天维利帕利前（稳态）和早上给药后 2 小时收集血样.
使用液相色谱串联质谱测定法测量 Veliparib 浓度和使用非房室分析评估药代动力学参数。
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截至第 4 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在外周血单核细胞 (PBMC) 中测量的 Veliparib 后聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 水平发生显着变化的参与者百分比
大体时间：基线和长达 11 周
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从患者身上采集血样并评估 Veliparib 前后的情况，以评估治疗引起的变化。
PBMC PARP 水平的显着变化被任意定义为从治疗前水平增加或减少 >50%，在开始方案治疗后第 6 周和/或第 11 周记录。
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基线和长达 11 周
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在外周血单核细胞 (PBMC) 中测量的非同源末端连接 (NHEJ) 活性的变化
大体时间：长达 3 年的基线
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计算非同源末端连接 (NHEJ) 活动的水平。
除了研究聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 活性与 NHEJ 水平之间的关联外，还计划探索 NHEJ 水平与结果（无进展生存期和总生存期）之间关联的 Cox 模型。
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长达 3 年的基线
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PBMC 中测量的 Gamma-H2A 组蛋白家族成员 X (H2AX) 水平的变化
大体时间：长达 3 年的基线
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计算 γ-H2A 组蛋白家族成员 X (H2AX) 的水平。
除了研究聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 活性与 gamma-H2AX 水平之间的关联外，还计划探索 gamma-H2AX 水平与结果（无进展生存期和总生存期）之间关联的 Cox 模型。
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长达 3 年的基线
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尿液生物标志物水平
大体时间：长达 3 年的基线
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对尿液样本进行了一组生物标志物分析。
Netrin-1 水平由 ELISA 测定。
使用定制的 Luminex® 筛选测定分析基质金属蛋白酶 3 (MMP3) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 的水平。
组织金属蛋白酶抑制剂 1 (TIMP1) 水平使用 Luminex® 性能测定进行分析。
蛋白质浓度以皮克/微克 (pg/μg) 为单位给出，并通过将样品中目标蛋白质的浓度 (pg/mL) 除以样品中总蛋白质的浓度 (μg/mL) 作为归一化来确定措施。
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长达 3 年的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Patricia Baxter、Pediatric Brain Tumor Consortium
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Sesen J, Driscoll J, Shah N, Moses-Gardner A, Luiselli G, Alexandrescu S, Zurakowski D, Baxter PA, Su JM, Pricola Fehnel K, Smith ER. Neogenin is highly expressed in diffuse intrinsic pontine glioma and influences tumor invasion. Brain Res. 2021 Jul 1;1762:147348. doi: 10.1016/j.brainres.2021.147348. Epub 2021 Feb 9. No abstract available.
- Baxter PA, Su JM, Onar-Thomas A, Billups CA, Li XN, Poussaint TY, Smith ER, Thompson P, Adesina A, Ansell P, Giranda V, Paulino A, Kilburn L, Quaddoumi I, Broniscer A, Blaney SM, Dunkel IJ, Fouladi M. A phase I/II study of veliparib (ABT-888) with radiation and temozolomide in newly diagnosed diffuse pontine glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium study. Neuro Oncol. 2020 Jun 9;22(6):875-885. doi: 10.1093/neuonc/noaa016.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年2月1日
初级完成 (实际的)
2018年3月28日
研究完成 (实际的)
2018年3月28日
研究注册日期
首次提交
2012年1月16日
首先提交符合 QC 标准的
2012年1月16日
首次发布 (估计)
2012年1月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年8月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年7月17日
最后验证
2019年7月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2012-00082 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA081457 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA081457 (美国 NIH 拨款/合同)
- PBTC-033 (其他标识符：CTEP)
- 12-C-0213
- CDR0000717423
- P12978
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