Veliparib, strålebehandling og temozolomid til behandling af yngre patienter med nyligt diagnosticeret diffuse pontinske gliomer

PRIMÆRE MÅL:

I. At identificere den maksimalt tolererede dosis eller anbefalede fase II-dosis af ABT-888 (veliparib), som sikkert kan administreres samtidig med strålebehandling, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med ABT-888 og temozolomid (TMZ), hos patienter med nyligt diagnosticeret diffuse pontine gliomer (DIPG). (Fase I) II. At studere plasmafarmakokinetikken (PK) af ABT-888 under ABT-888 og strålebehandling. (Fase I) III. At undersøge muligheden for intra-patient dosiseskalering af TMZ under vedligeholdelsesbehandling med ABT-888 og TMZ. (Fase I) IV. At beskrive toksiciteten forbundet med administration af ABT-888 og strålebehandling, efterfulgt af ABT-888 og TMZ, hos patienter med nyligt diagnosticeret DIPG. (Fase I) V. At estimere andelen af ​​nyligt diagnosticerede DIPG-patienter behandlet efter protokol, som er fastslået at have oplevet pseudoprogression. (Fase I) VI. At estimere den samlede overlevelsesfordeling for nyligt diagnosticerede patienter med DIPG behandlet med kombinationen af ​​ABT-888 og strålebehandling, efterfulgt af ABT-888 og TMZ, og sammenligne med Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) historiske kontroller. (Fase II) VII. At undersøge muligheden for intra-patient dosiseskalering af TMZ under vedligeholdelsesbehandling med ABT-888 og TMZ. (Fase II) VIII. At estimere andelen af ​​nydiagnosticerede DIPG-patienter behandlet efter protokol, som er fastlagt at have oplevet pseudoprogression. (Fase II)

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At estimere den progressionsfrie overlevelse (PFS) distribution og at opsummere de bedste tumorresponser observeret før progression eller recidiv.

II. At udforske plasma PK af ABT-888 under ABT-888 og strålebehandling. III. At udforske perifert blod mononukleær celle (PBMC) poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP) aktivitet før og efter behandling med ABT-888.

IV. For at udforske kvantificering af ikke-homolog end-joining (NHEJ) aktivitet eller gamma-H2A histonfamilie, medlem X (H2AX) niveauer (som surrogatmarkører for ikke-reparerede dobbeltstrengsbrud (DSB'er)) i PBMC før og efter behandling med ABT-888 .

V. At udforske kvantificering af PARP-aktivitet og deoxyribonukleinsyre (DNA)-reparation af proteinniveauer i biopsierede atypiske pontine gliomer, hvis de er tilgængelige.

VI. At udforske associationer af molekylære parametre fra sekundære mål III, IV og V med PFS og overordnet overlevelse (OS) efter afslutning af klinisk forsøg.

VII. At udforske de kvantitative magnetiske resonans (MR) mål for relativ cerebral blodvolumen (rCBV), vaskulær permeabilitet (Ktrans, fraktioneret plasmavolumen [vp] og ekstravaskulære ekstracellulære rumvolumen fraktion [ve] værdier) og tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) inden for de første seks måneder efter påbegyndelse af protokolbehandling for at korrelere med sygdomsudfald og bestemme, om sådanne målinger adskiller patienter med pseudo-progression fra dem med ægte tidlig progressiv sygdom.

VIII. At udforske den potentielle nytte af urinbiomarkører som en ny, ikke-invasiv metode til at detektere og spore ændringer i status for pædiatriske hjernestammegliomer.

OVERSIGT: Dette er et fase I, dosis-eskaleringsstudie af veliparib efterfulgt af et fase II studie.

DOSESEKALERING: Patienterne får veliparib oralt (PO) to gange dagligt (BID) 5 dage om ugen i 6-7 uger. Patienter gennemgår også samtidig 3-dimensionel konform strålebehandling (3D-CRT) eller intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) en gang dagligt (QD) 5 dage om ugen i 6-7 uger.

VEDLIGEHOLDELSESTERAPI: Begyndende 3-4 uger senere modtager patienter veliparib PO BID på dag 1-5 og temozolomid PO QD på dag 1-5. Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 10 kure i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Efter afsluttet studiebehandling følges patienterne periodisk i op til 3 år.