Ofatumumab 联合苯达莫司汀用于一线治疗和复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL)
2016年11月22日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
一项调查 Ofatumumab 和苯达莫司汀联合治疗未治疗或复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者安全性和有效性的 II 期多中心研究
这是一项 II 期、开放标签、单组、多中心研究，旨在调查奥法木单抗加苯达莫司汀在未经治疗或复发的 CLL 受试者中的安全性和有效性。
愿意参加研究并根据纳入和排除标准被认为符合条件的筛选阶段的每位受试者将进入治疗阶段，并将接受最多 6 个周期的研究治疗（奥法木单抗加苯达莫司汀）。 所有受试者将接受 3 个周期的研究治疗（周期 1、2 和 3）。 接受第 4、5 和 6 周期研究治疗的资格将在第 3 个周期后进行评估。 在 3 个治疗周期后至少达到稳定疾病且毒性可接受的受试者将有资格继续接受最多 3 个进一步周期的研究治疗。 如果在第 4 周期开始时或之后的任何时间发生疾病进展，受试者必须停止进一步的研究治疗并进入研究的随访期。
在治疗阶段，所有符合条件的受试者将被分配接受以下研究治疗：
- 未经治疗的 CLL 受试者：每月最多 6 次静脉输注 ofatumumab（第 1 周期：第 1 天 300 mg 和第 8 天 1000 mg；随后的周期：每 28 天第 1 天 1000 mg）与最多 6 个周期的静脉输注苯达莫司汀组合（90 mg/m2，第 1 天和第 2 天，每 28 天一次）。
- 患有复发性 CLL 的受试者：每月最多 6 次静脉输注 ofatumumab（第 1 周期：第 1 天 300 mg 和第 8 天 1000 mg；后续周期：第 1 天每 28 天 1000 mg）与最多 6 个周期的静脉输注苯达莫司汀组合（70 mg/m2，第 1 天和第 2 天，每 28 天一次）。
研究的主要终点是由研究者评估确定的总体反应率 (ORR)。 ORR 是使用 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南实现客观反应（即部分反应或更好）的受试者百分比。 计划在以下时间点进行反应评估：奥法木单抗加苯达莫司汀治疗的 3 个周期后、奥法木单抗加苯达莫司汀治疗的 6 个周期后和奥法木单抗加苯达莫司汀治疗的最后一次给药后（如果不是在 6 个周期后）。
后续评估将在最后一次研究治疗后每 3 个月进行一次。 随访期最多持续 3 年。 根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南，将在随访期间进行确定受试者反应或进展的反应评估评估。 在进展之后，将仅记录有关受试者下一次 CLL 治疗的生存状态和详细信息。
研究概览
详细说明
这是一项 II 期、开放标签、单组、多中心研究，旨在调查奥法木单抗加苯达莫司汀在未经治疗或复发的 CLL 受试者中的安全性和有效性。
本研究的主要目的是使用慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (IWCLL) 更新的国家癌症研究所赞助的工作组 (NCIWG) 指南，在两个人群中评估研究者评估的总体反应率 (ORR)，即先前未治疗的 CLL 和复发 CLL 的受试者给予奥法木单抗加苯达莫司汀。
次要目标是通过计算机断层扫描（CT 扫描）评估评估总体反应率、使用和不使用 CT 扫描评估的完全反应率、无进展生存期、总生存期、反应持续时间、安全性和耐受性、疾病、预后和生物标志物与两个人群临床反应的相关性，即先前未治疗的 CLL 受试者和复发 CLL 的受试者给予奥法木单抗加苯达莫司汀。
探索性目标是研究宿主 DNA 中的遗传变异与 ofatumumab 的疗效、安全性和/或耐受性之间的关系。
愿意参加研究并根据纳入和排除标准被认为符合条件的筛选阶段的每位受试者将进入治疗阶段，并将接受最多 6 个周期的研究治疗（奥法木单抗加苯达莫司汀）。 所有受试者将接受 3 个周期的研究治疗（周期 1、2 和 3）。 接受第 4、5 和 6 周期研究治疗的资格将在第 3 个周期后进行评估。 在 3 个治疗周期后至少达到稳定疾病且毒性可接受的受试者将有资格继续接受最多 3 个进一步周期的研究治疗。 如果在第 4 周期开始时或之后的任何时间发生疾病进展，受试者必须停止进一步的研究治疗并进入研究的随访期。
在治疗阶段，所有符合条件的受试者将被分配接受以下研究治疗：
- 未经治疗的 CLL 受试者：每月最多 6 次静脉输注 ofatumumab（第 1 周期：第 1 天 300 mg 和第 8 天 1000 mg；随后的周期：每 28 天第 1 天 1000 mg）与最多 6 个周期的静脉输注苯达莫司汀组合（90 mg/m2，第 1 天和第 2 天，每 28 天一次）。
- 患有复发性 CLL 的受试者：每月最多 6 次静脉输注 ofatumumab（第 1 周期：第 1 天 300 mg 和第 8 天 1000 mg；后续周期：第 1 天每 28 天 1000 mg）与最多 6 个周期的静脉输注苯达莫司汀组合（70 mg/m2，第 1 天和第 2 天，每 28 天一次）。
在每个治疗周期之前，受试者的中性粒细胞绝对计数必须 > 1.0 x 109/L，血小板计数 > 75 x 109/L，并且必须从所有具有临床意义的非血液学毒性中恢复到 1 级或基线，除了恶心、呕吐或脱发。 如果不满足这些再治疗标准，允许最多延迟 28 天的治疗；此后，必须停止使用苯达莫司汀和奥法木单抗进行的研究治疗。 在延迟最多 14 天的情况下，苯达莫司汀治疗应以相同剂量继续，但在延迟 15-28 天之间的情况下，对于受试者的所有后续治疗周期，苯达莫司汀的剂量必须减少至 60 mg/m2招募到研究中的先前未治疗的 CLL 和 50 mg/m2 对于招募到研究中的复发性 CLL 的受试者的所有后续治疗周期。
此外，如果在任何周期内，受试者出现具有临床意义的 3/4 级非血液学毒性，但恶心、呕吐或脱发除外，中性粒细胞绝对计数 < 1.0 x 109/L，或血小板计数 < 50%对于所有后续治疗周期，苯达莫司汀剂量也将如上文所述减少。
在整个治疗阶段每月进行血液样本、淋巴结检查、脾脏和肝脏测量以及全身症状评估。 在最终研究治疗后至少两个月以及当受试者满足 IWCLL 更新的 NCI-WG 对 CR 的要求时，需要进行骨髓检查以确认完全缓解 (CR)。 根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 要求，对于达到 CR 或部分反应 (PR) 的受试者，还将在最终研究治疗后至少两个月进行 CT 扫描。 后续评估将在最后一次研究治疗后每 3 个月进行一次。 随访期最多持续 3 年。 根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南 [Hallek, 2008]，将在随访期间进行确定受试者反应或进展的反应评估评估。 在进展之后，将仅记录有关受试者下一次 CLL 治疗的生存状态和详细信息。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
99
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Kazan、俄罗斯联邦、420029
- Novartis Investigative Site
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Moscow、俄罗斯联邦、115478
- Novartis Investigative Site
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Novosibirsk、俄罗斯联邦、630087
- Novartis Investigative Site
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St'Petersburg、俄罗斯联邦、191024
- Novartis Investigative Site
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St. Petersburg、俄罗斯联邦、197 089
- Novartis Investigative Site
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Athens,、希腊、11 527
- Novartis Investigative Site
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Thessaloniki、希腊、564 29
- Novartis Investigative Site
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Emilia-Romagna
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Modena、Emilia-Romagna、意大利、41124
- Novartis Investigative Site
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Lazio
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Roma、Lazio、意大利、00168
- Novartis Investigative Site
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Roma、Lazio、意大利、00161
- Novartis Investigative Site
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Lombardia
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Milano、Lombardia、意大利、20122
- Novartis Investigative Site
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Piemonte
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Novara、Piemonte、意大利、28100
- Novartis Investigative Site
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Torino、Piemonte、意大利、10126
- Novartis Investigative Site
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Brno、捷克共和国、625 00
- Novartis Investigative Site
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Hradec Kralove、捷克共和国
- Novartis Investigative Site
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Olomouc、捷克共和国、775 20
- Novartis Investigative Site
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Praha 2、捷克共和国、128 08
- Novartis Investigative Site
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Bruxelles、比利时、1200
- Novartis Investigative Site
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Gent、比利时、9000
- Novartis Investigative Site
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Leuven、比利时、3000
- Novartis Investigative Site
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Chorzow、波兰、41-500
- Novartis Investigative Site
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Slupsk、波兰、76-200
- Novartis Investigative Site
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Wroclaw、波兰、50-367
- Novartis Investigative Site
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Arizona
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Tuscon、Arizona、美国、85719
- Novartis Investigative Site
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Novartis Investigative Site
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Florida
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Fort Myers、Florida、美国、33916
- Novartis Investigative Site
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St. Petersburg、Florida、美国、33705
- Novartis Investigative Site
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37203
- Novartis Investigative Site
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Utah
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Ogden、Utah、美国、84403
- Novartis Investigative Site
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Barcelona、西班牙、08035
- Novartis Investigative Site
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Barcelona、西班牙、08036
- Novartis Investigative Site
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Madrid、西班牙、28006
- Novartis Investigative Site
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Majadahonda (Madrid)、西班牙、28222
- Novartis Investigative Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- CLL 的诊断定义为在研究开始时或过去任何时间循环 B 淋巴细胞计数大于或等于 5,000/uL，并通过流式细胞术确认 CD5、CD19、CD20、CD23、CD79b 和表面免疫表型研究治疗药物首次给药前的 Ig。
- 基于 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南的活动性疾病和治疗适应症，定义为至少存在以下任何一种情况： 进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少症的发展或恶化；大量（即左肋缘以下至少 6 厘米）或进行性或有症状的脾肿大；巨大的淋巴结（即最长直径至少 10 厘米）或进行性或有症状的淋巴结肿大；进行性淋巴细胞增多，在两个月内增加超过 50%，或淋巴细胞倍增时间少于 6 个月。
- 必须至少存在以下任何一种与疾病相关的症状： a.在过去六个月内意外体重减轻大于或等于 10%； b. 发烧超过 100.5°F (38.0°C) 超过或等于 2 周且无感染证据；或者c。盗汗1个月以上，无感染证据。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0-2。
- 年龄大于或等于 18 岁。
- 在执行任何特定于研究的测试或程序之前，如果受试者无法自行表示同意，则由受试者或其合法可接受的代表签署书面知情同意书。
- 纳入先前未治疗的受试者队列的受试者还必须满足以下所有标准： 先前未接受过 CLL 治疗（允许对自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 进行先前的皮质类固醇免疫抑制治疗）；被认为不适合基于氟达拉滨的治疗，原因包括但不限于高龄或合并症的存在。
- 登记到复发受试者队列中的受试者还必须满足以下标准： 复发的 CLL：定义为接受过至少一次 CLL 治疗并且之前达到持续至少 6 个月的完全或部分缓解/反应的受试者。
排除标准：
- 难治性 CLL：定义为治疗失败（未能达到 CR 或 PR）或最后一次抗 CLL 治疗后 6 个月内疾病进展。
- 既往自体或同种异体干细胞移植。
- 活动性自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 和特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 需要大于 25 mg 泼尼松（或等效物）或化疗的皮质类固醇治疗。
- CLL 的已知转化（例如 里希特）。
- CLL 已知的中枢神经系统受累。 筛查实验室值：血小板低于 100 x 109/L（除非是由于 CLL 累及骨髓）。 中性粒细胞少于 1.5 x 109/L（除非是由于 CLL 累及骨髓）。 血清肌酐大于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍；如果计算出的肌酐清除率 [Cockcroft, 1976] 大于或等于 30 mL/min，则血清肌酐大于 1.5 x ULN 的受试者将符合条件。 总胆红素大于 ULN 的 1.5 倍（除非由于 CLL 或吉尔伯特病引起的肝脏受累）。 转氨酶大于 ULN 的 2.5 倍。
- 需要全身性抗生素、抗真菌或抗病毒治疗的慢性或当前活动性传染病，例如但不限于慢性肾脏感染、慢性胸部感染伴支气管扩张、肺结核、活动性丙型肝炎和已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 疾病。 所有 HIV 阳性受试者均被排除在本研究之外，无论他们是否患有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的疾病和/或正在接受抗病毒治疗。
- 其他过去或当前的恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌或子宫颈或乳房原位癌除外），除非在进入试验前至少 2 年以治愈为目的成功治疗了肿瘤。 *
- 具有临床意义的心脏病，包括不稳定型心绞痛、首次研究治疗前 6 个月内发生的急性心肌梗死、充血性心力衰竭和需要治疗的心律失常，但期前收缩或轻微传导异常除外。 *
- 重大脑血管疾病史或有明显症状或后遗症的事件。 *
- 使用糖皮质激素，除非以小于或等于 25 毫克/天的泼尼松（或等效物）剂量给药少于 7 天用于除 CLL 以外的其他恶化（例如 哮喘）。*
- 乙型肝炎 (HB) 血清学阳性定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性。 此外，如果 HBsAg 呈阴性但乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 呈阳性，则将进行乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测，如果呈阳性，则受试者将被排除。
- 已知或疑似对奥法木单抗或苯达莫司汀过敏，研究者认为这是他们参与本研究的禁忌症。
- 在首次研究治疗剂量前 5 个终末半衰期或 4 周内（以较长者为准）或参与任何其他介入性临床研究，使用任何已知的非上市药物或实验疗法进行治疗。
- 已知或怀疑无法遵守研究方案。
哺乳期妇女、第一次就诊时妊娠试验呈阳性的妇女或（有生育能力的）妇女以及有生育能力伴侣的男性，她们从研究开始到最后一次 ofatumumab 剂量后一年都不愿意使用充分的避孕措施。 充分避孕被定义为禁欲、口服激素避孕、左炔诺孕酮植入物、雌激素阴道环、经皮避孕贴、宫内节育器和男性伴侣绝育（如果男性伴侣是该受试者的唯一伴侣）。 对于美国的女性，双屏障方法的使用也被认为是足够的（避孕套或封闭帽加杀精子剂）。
- 如果研究者认为不影响受试者的安全、研究的实施或数据的解释，则受试者可以参与研究。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：奥法木单抗加苯达莫司汀
在这项单臂 II 期研究中，每位愿意参与并根据纳入和排除标准被认定符合条件的患者将进入治疗阶段。
符合条件的受试者将根据他们之前的 CLL 治疗状态分配接受以下研究治疗： 未经治疗的 CLL 受试者：最多 6 个月静脉输注 Ofatumumab（第 1 周期：第 1 天 300 mg 和第 8 天 1000 mg；后续周期：1000每 28 天第 1 天 mg）与最多 6 个周期的苯达莫司汀静脉输注（90 mg/m2，第 1 天和第 2 天；每 28 天）相结合。
患有复发性 CLL 的受试者：最多 6 个月静脉输注 Ofatumumab（第 1 周期：第 1 天 300 mg 和第 8 天 1000 mg；后续周期：第 1 天每 28 天 1000 mg）与最多 6 个周期的静脉输注苯达莫司汀（70 mg/m2，第 1 天和第 2 天；每 28 天一次）。
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Ofatumumab (ARZERRA™) 是一种免疫球蛋白 G1κ (IgG1κ) 人单克隆抗体，可特异性识别包含 B 细胞上表达的人 CD20 分子上的大小胞外环的不同表位，并以高亲和力与该位点结合，半解离约3小时的生活。
与利妥昔单抗相比，Ofatumumab 在体外诱导更有效的补体依赖性细胞毒性 (CDC) 介导的细胞裂解，尤其是在低 CD20 密度细胞中。
其他名称：
苯达莫司汀是一种细胞生长抑制剂，在结构上结合了嘌呤样苯并咪唑核和双功能烷基化氮芥基团。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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由研究者评估的具有总体反应 (OR) 的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 3 个月
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OR 定义为在 3 个周期后、6 个周期后达到客观缓解（完全缓解 [CR]、骨髓恢复不完全 CR [CRi]、部分缓解 [PR] 和结节性 PR [nPR]）的参与者人数，以及最后一剂奥法木单抗和苯达莫司汀治疗后。
CR（所有标准在最后一次治疗后至少 2 个月）：无淋巴结肿大（Ly）/肝肿大/脾肿大/全身症状；中性粒细胞 >1500/微升 (µL)，血小板 (PL) >100,000/µL，血红蛋白 (Hb) >11 克/分升 (g/dL)，淋巴细胞 (LC) <4000/µL，骨髓 (BM) 样本必须年龄正常细胞，<30% LC，无淋巴结节。
CRi：CR 标准，与 CLL 无关但与药物毒性相关的持续性贫血/血小板减少症/中性粒细胞减少症。
PR：LC、Ly、肝脏和脾脏大小降低 >=50%，并且至少出现以下结果之一：PL >100,000/µL 或比基线 (BL) 提高 50%，Hb >11 g/dL 或 50%优于 BL，LC <4000/µL。
nPR：持久性结节 BM。
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从研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 3 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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由研究者评估的计算机断层扫描 (CT) 扫描 (CT 扫描) 评估总体反应 (OR) 的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 3 个月
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OR 定义为在 3 个周期后、6 个周期后达到客观缓解（完全缓解 [CR]、骨髓恢复不完全 CR [CRi]、部分缓解 [PR] 和结节性 PR [nPR]）的参与者人数，以及最后一剂奥法木单抗和苯达莫司汀治疗后。
CR（所有标准在最后一次治疗后至少 2 个月）：无淋巴结肿大（Ly）/肝肿大/脾肿大/全身症状；中性粒细胞 >1500/微升 (µL)，血小板 (PL) >100,000/µL，血红蛋白 (Hb) >11 克/分升 (g/dL)，淋巴细胞 (LC) <4000/µL，骨髓 (BM) 样本必须年龄正常细胞，<30% LC，无淋巴结节。
CRi：CR 标准，与 CLL 无关但与药物毒性相关的持续性贫血/血小板减少症/中性粒细胞减少症。
PR：LC、Ly、肝脏和脾脏大小降低 >=50%，并且至少出现以下结果之一：PL >100,000/µL 或比基线 (BL) 提高 50%，Hb >11 g/dL 或 50%优于 BL，LC <4000/µL。
nPR：持久性结节 BM。
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从研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 3 个月
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根据研究者的评估，在研究治疗的最后一剂给药后进行和未进行 CT 扫描评估的完全缓解 (CR) 参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 3 个月
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响应是根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南 2008 确定的。
CR 需要在最后一次治疗后至少 2 个月满足以下所有标准：无淋巴结肿大 (Ly)/肝肿大/脾肿大/全身症状；中性粒细胞 >1500/µL，血小板 (PL) >100,000/µL，血红蛋白 (Hb) >11.0 g/dL，淋巴细胞 (LC) <4000/µL，骨髓 (BM) 样本必须是适合年龄的正常细胞，<30% LC ，无淋巴结。
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从研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 3 个月
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研究者评估的 Kaplan-meier 反应时间估计
大体时间：从研究治疗开始到第一次反应（CR、CRi、nPR 或 PR）（长达 3 个月的随访 (F/U) 访视）
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反应时间定义为从首次给予研究治疗药物的日期到第一次反应（CR、CRi、nPR 或 PR）的时间。
响应是根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南 2008 确定的。
CR：在最后一次治疗后至少 2 个月符合以下所有标准：无淋巴结肿大 (Ly)/肝肿大/脾肿大/全身症状；中性粒细胞 >1500/微升 (µL)，血小板 (PL) >100,000/µL，血红蛋白 (Hb) >11.0 克/分升 (g/dL)，淋巴细胞 (LC) <4000/µL，骨髓 (BM) 样本必须年龄正常细胞，<30% LC，无淋巴结节。
CRi：CR 标准，与 CLL 无关但与药物毒性相关的持续性贫血/血小板减少症/中性粒细胞减少症。
nPR：持久性结节 BM。
PR：LC、Ly、肝脏和脾脏大小降低 >=50%，并且至少出现以下结果之一：PL >100,000/µL 或比基线 (BL) 提高 50%，Hb >11.0 g/dL 或 50%优于 BL，LC <4000/µL。
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从研究治疗开始到第一次反应（CR、CRi、nPR 或 PR）（长达 3 个月的随访 (F/U) 访视）
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研究者评估的反应持续时间的 Kaplan-meier 估计
大体时间：从初始反应（CR、CRi、nPR 或 PR）到疾病进展或死亡，以先到者为准（研究治疗最后一次给药后最多 3 年）
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缓解持续时间定义为从初始缓解（CR、CRi、nPR 或 PR）到首次记录到疾病进展 (PD) 迹象或因任何原因导致死亡的时间。
PD 至少需要以下一项：新病变或淋巴细胞 (LC) 比基线增加 >=50%，每微升至少有 5000 个 B 淋巴细胞 (5.0 x 10^9/L)，淋巴结肿大 (Ly)，大小肝脏和脾脏，血小板 (PL) 从基线减少 >= 50%，或继发于 CLL，<100,000/uL，血红蛋白 (Hb) 从基线减少 >2 g/dL 或继发于 CLL，<10 g/dL， CLL-转化，治疗后血细胞减少。
响应是根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南 2008 确定的。
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从初始反应（CR、CRi、nPR 或 PR）到疾病进展或死亡，以先到者为准（研究治疗最后一次给药后最多 3 年）
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研究者评估的 Kaplan-meier 无进展生存期 (PFS) 估计值
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 年）
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PFS 定义为研究治疗药物首次给药日期与疾病进展 (PD) 日期和因任何原因导致的死亡日期中较早者之间的时间间隔。
PD 至少需要以下一项：新病灶或 LC、Ly、肝脏和脾脏大小从 BL 增加 >=50%，PL 从 BL 减少 >=50%，或继发于 CLL，<100,000/uL， Hb 从 BL 降低 >2 g/dL 或继发于 CLL、CLL-转化至 <10 g/dL。
响应是根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南 2008 确定的。
在分析时既没有进展也没有死亡的参与者在最后一次充分评估之日被删失。
如果错过超过 1 次预定的就诊，则 PFS 在最后一次充分的反应评估时被截断。
充分评估定义为研究人员确定 CR、CRi、nPR、PR 或疾病稳定 (SD) 的反应的评估。
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从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 年）
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研究者评估的总体生存期的 Kaplan-meier 估计
大体时间：从研究治疗开始到因任何原因死亡之日（研究治疗最后一剂后最多 3 年）
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OS 定义为研究治疗药物首次给药日期与因任何原因死亡日期之间的时间间隔。
对于没有死亡的参与者，死亡时间在最后一次联系之日被审查。
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从研究治疗开始到因任何原因死亡之日（研究治疗最后一剂后最多 3 年）
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研究者评估的 Kaplan-Meier 估计进展时间
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展（最后一剂研究治疗后最多 3 年）
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至进展时间定义为从首次给予研究治疗之日至疾病进展 (PD) 的时间。
PD 至少需要以下一项：新病变或淋巴细胞 (LC) 比基线增加 >=50%，每微升至少有 5000 个 B 淋巴细胞 (5.0 x 10^9/L)，淋巴结肿大 (Ly)，大小肝脏和脾脏，血小板 (PL) 比基线下降 >= 50%，或继发于 CLL 至 <100,000/uL，血红蛋白 (Hb) 比基线下降 >2 g/dL 或继发于 CLL 至 <10 g/dL ，CLL-转化，治疗后血细胞减少。
响应是根据 IWCLL 更新的 NCI-WG 指南 2008 确定的。
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从研究治疗开始到疾病进展（最后一剂研究治疗后最多 3 年）
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下一次治疗的时间
大体时间：从研究治疗开始到下一次抗 CLL 治疗开始（最后一剂研究治疗后最多 3 年）
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至下一次治疗的时间定义为从首次给予研究治疗之日起至下一次抗 CLL 治疗开始的时间。
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从研究治疗开始到下一次抗 CLL 治疗开始（最后一剂研究治疗后最多 3 年）
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发生任何不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（如果该事件被认为是 AE），或最后一次研究治疗给药后最多 3 年或直到下一次抗 CLL 治疗, 如果被认为是 SAE
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AE 定义为与使用医药产品暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病（新发或加重）。
SAE 被定义为任何不良的医疗事件，在任何剂量下，都会导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力、是先天性异常/出生缺陷，或者是以下事件：可能引起药物性肝损伤。
有关 AE 和 SAE 的完整列表，请参阅一般不良 AE/SAE 模块。
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从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（如果该事件被认为是 AE），或最后一次研究治疗给药后最多 3 年或直到下一次抗 CLL 治疗, 如果被认为是 SAE
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免疫球蛋白 (Ig) 抗体从基线到研究治疗结束的变化
大体时间：基线和研究治疗结束（最多 30 个月）
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免疫球蛋白或抗体是免疫系统用来识别和中和外来颗粒（例如细菌和病毒）的大蛋白质。
他们正常的血液水平表明适当的免疫状态。
低水平表明免疫抑制。
在参与者的血液样本中测量了 IgA、IgG 和 IgM。
基线 IgA、IgG 和 IgM 值是在第 1 周期第 1 天进行的最后一次给药前评估值。相对于基线的变化计算为基线后值减去基线值。
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基线和研究治疗结束（最多 30 个月）
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长达 36 个月的分化簇 (CD) CD5+CD19+ 细胞计数相对于基线的变化
大体时间：基线、3 个月随访至 36 个月随访（以 3 个月为间隔）
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CD5+ CD19+ 细胞通过流式细胞术计数。
流式细胞仪是一种利用电子检测仪器对微小颗粒进行计数和检测的技术。
基线 CD5+ CD19+ 细胞计数值是在第 1 周期第 1 天执行的最后一次给药前评估值。相对于基线的变化计算为基线后值减去基线值。
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基线、3 个月随访至 36 个月随访（以 3 个月为间隔）
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长达 36 个月的分化簇 (CD) CD5-CD19+ 细胞计数相对于基线的变化
大体时间：基线、3 个月随访至 36 个月随访（以 3 个月为间隔）
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通过流式细胞术对 CD5-CD19+ 细胞进行计数。
流式细胞仪是一种利用电子检测仪器对微小颗粒进行计数和检测的技术。
基线 CD5-CD19+ 细胞计数值是在第 1 周期第 1 天执行的最后一次给药前评估值。相对于基线的变化计算为基线后值减去基线值。
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基线、3 个月随访至 36 个月随访（以 3 个月为间隔）
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最小残留病 (MRD) 呈阴性或阳性并获得骨髓活检确认完全缓解 (CR) 长达 36 个月随访的参与者人数
大体时间：3 个月跟进至 36 个月跟进（以 3 个月为间隔）
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MRD 是指参与者在治疗期间或治疗后达到确认 CR 时残留在参与者体内的少量白血病细胞。
对疑似达到主要终点 CR 的参与者进行 MRD 分析。
CD5+ CD19+ 分析是在最后一次研究治疗给药后 2 个月内获得的骨髓抽吸样本进行的。
MRD 结果报告为阴性或阳性。
不存在 MRD（阴性 MRD）定义为每 10000 个白细胞中少于一个 CLL 细胞。
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3 个月跟进至 36 个月跟进（以 3 个月为间隔）
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研究期间未接受输血或至少接受一次输血的参与者人数
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（研究治疗最后一次给药后最多 3 年）
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展示了在研究期间未接受输血和至少接受过一次输血的参与者。
服用任何血液制品的参与者都计入此表。
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从治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（研究治疗最后一次给药后最多 3 年）
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患有自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 疾病的参与者人数
大体时间：从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（如果该事件被认为是 AE），或最后一次研究治疗给药后最多 3 年或直到下一次抗 CLL 治疗, 如果被认为是 SAE
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AIHA 是一种身体免疫系统无法将红细胞识别为“自身”并开始破坏这些红细胞的疾病。
显示了诊断为 AIHA 的参与者人数。
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从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（如果该事件被认为是 AE），或最后一次研究治疗给药后最多 3 年或直到下一次抗 CLL 治疗, 如果被认为是 SAE
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研究者评估的具有指定 3 级或 4 级骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）的参与者人数
大体时间：从第一次服用研究药物到最后一次服用研究药物后 60 天
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出现了 3 级或 4 级骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）的参与者。
骨髓抑制定义为骨髓产生血细胞的能力下降。
根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 4.0 对 AE 进行分级（1，轻度；2，中度；3，严重；4，危及生命/致残；5，死亡）。
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从第一次服用研究药物到最后一次服用研究药物后 60 天
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出现指定的 3 级或 4 级感染不良事件的参与者人数
大体时间：从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（如果该事件被认为是 AE），或最后一次研究治疗给药后最多 3 年或直到下一次抗 CLL 治疗, 如果被认为是 SAE
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出现了具有指定的 3 级或 4 级感染不良事件的参与者。
根据 NCI CTCAE 等级 4.0 版对 AE 进行分级（1，轻度；2，中度；3，严重；4，危及生命/致残；5，死亡）。
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从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（如果该事件被认为是 AE），或最后一次研究治疗给药后最多 3 年或直到下一次抗 CLL 治疗, 如果被认为是 SAE
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具有指定体质或 B 症状的参与者人数
大体时间：筛选 (SCR)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、12、24 和 36 个月随访 (F/U)
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具有指定体质或 B 症状（盗汗、体重减轻、发烧或极度疲劳）的参与者在不同的时间点出现。
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筛选 (SCR)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、12、24 和 36 个月随访 (F/U)
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指定东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 的参与者人数
大体时间：基线 (BL)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、12、24 和 36 个月随访 (F/U)
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医生和研究人员使用 ECOG 体能状态量表和标准来评估参与者的疾病进展情况，评估疾病如何影响参与者的日常生活能力，并确定适当的治疗和预后。
0 级，完全活跃，能够不受限制地进行所有疾病前的表现。
1 级，体力活动受限，但可以走动，能够从事轻度或久坐性质的工作，例如灯塔工作、办公室工作。
2 级，能走动，能自理，但不能从事任何工作活动；起床时间约占醒着时间的 50% 以上。
3级，只能有限自理；超过 50% 的清醒时间被限制在床上或椅子上。
4级，完全残疾；无法进行任何自我照顾；完全局限在床上或椅子上。
五年级，死了。
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基线 (BL)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、12、24 和 36 个月随访 (F/U)
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在指定时间点对人类抗人类抗体 (HAHA) 确认呈阳性反应的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天 (C1D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、6 个月随访 (F/U) 和任何给药后时间点
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HAHA 在人血清中的存在是使用经过验证的多层测定形式的电化学发光测定来确定的。
所有样品首先在筛选 (SCR) 测定中进行评估，潜在的阳性 (Pos) 样品在确认 (CNF) 测定中进一步测试。
确认的阳性报告为 HAHA 阳性，并确定每个阳性样品的滴度。
HAHA 检测的药物耐受性为 200 微克/毫升 (µg/mL)；因此，在测定中测试呈阴性且奥法木单抗浓度不超过 200 µg/mL 的样本被视为确凿的阴性 (C Neg) 结果。
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第 1 周期第 1 天 (C1D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、6 个月随访 (F/U) 和任何给药后时间点
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基线淋巴结病参与者的直径乘积总和 (SPD) 与基线相比的最大减少量
大体时间：基线、第 2 周期第 1 天 (C2D1)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 4 周期第 1 天 (C4D1)、第 5 周期第 1 天 (C5D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、3 个月随访 (F /U)、6 个月 F/U 和 9 个月 F/U
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通过身体检查评估淋巴结，包括记录以下每个部位中最大可触及淋巴结在两个平面的直径（直径乘积 [SPD] 的总和）：颈椎、腋窝、锁骨上、腹股沟和股骨。
淋巴结肿大定义为最大直径大于 1.5 厘米的淋巴结。
提供了 C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、3 个月 F/U、6 个月 F/U 和 9 个月 F/U 时 SPD 从基线的最大减少量。
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基线、第 2 周期第 1 天 (C2D1)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 4 周期第 1 天 (C4D1)、第 5 周期第 1 天 (C5D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、3 个月随访 (F /U)、6 个月 F/U 和 9 个月 F/U
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器官肿大（脾脏和肝脏）明显减少的参与者人数
大体时间：筛选 (Scr)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、12、24 和 36 个月随访 (F/U)
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器官肿大是器官的异常增大。
在筛选 (SCR)、C3D1、C6D1、12 个月 F/U、24 个月 F/U 和 36 个月 F/U 时进行肝脏 (L) 和脾脏 (S) 的身体检查。
肝脏（L）和脾脏（S）的体格检查结果呈现为正常（NOR）、增大（EL）和未评估（NOA）。
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筛选 (Scr)、第 3 周期第 1 天 (C3D1)、第 6 周期第 1 天 (C6D1)、12、24 和 36 个月随访 (F/U)
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在基线进行指定细胞遗传学检测且在最后一次研究治疗剂量后也有临床反应的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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细胞遗传学是指对染色体数量和结构异常的研究。
17p 缺失、11q 缺失、17p 或 11q 缺失、6q- 或 +12q 或 13q- 缺失的细胞遗传学（通过荧光原位杂交 [FISH] 分析）以及在最后一次研究剂量后的临床反应总结了基线无异常治疗。
临床反应包括完全缓解（CR）、结节性部分缓解（nPR）、完全缓解伴骨髓不完全恢复（CRi）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）。
具有 PR、CRi、PR 或 nPR 的参与者称为响应者，具有 SD 和 PD 的参与者称为无响应者。
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从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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基线时具有指定 β2 微球蛋白 (B2M) 并且在最后一次研究治疗剂量后也有临床反应的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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提供基线时 B2M 浓度 <=4000 µg/L 和 >4000 µg/L 并且在最后一次研究治疗剂量后有临床反应的参与者。
临床反应包括完全缓解（CR）、完全缓解伴骨髓不完全恢复（CRi）、结节性部分缓解（nPR）和部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）。
具有 PR、CRi、PR 或 nPR 的参与者称为响应者，具有 SD 和 PD 的参与者称为无响应者。
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从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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在基线进行指定免疫球蛋白重链可变区 (IgVH) 测试且在最后一次研究治疗剂量后也有临床反应的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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提供了具有 IgVH 突变的参与者，结果为突变和未突变状态以及最后一剂研究治疗后的临床反应。
临床反应包括完全缓解（CR）、完全缓解伴骨髓不完全恢复（CRi）、结节性部分缓解（nPR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）。
具有 PR、CRi、PR 或 nPR 的参与者称为响应者，具有 SD 和 PD 的参与者称为无响应者。
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从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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在基线进行 Zeta 链相关蛋白激酶 (ZAP) 70 测试且在最后一次研究治疗剂量后也有临床反应的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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ZAP-70 是一种蛋白质，通常在 T 细胞和自然杀伤细胞的表面膜附近表达。
B 细胞中的 ZAP-70 被用作识别不同形式 CLL 的预后标志物。
提供在基线时 ZAP-70 测试结果为中间 (Int)、阳性 (Pos) 和阴性 (Neg) 并且在最后一次研究治疗剂量后有临床反应的参与者。
临床反应包括完全缓解（CR）、完全缓解伴骨髓不完全恢复（CRi）、结节性部分缓解（nPR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）。
具有 PR、CRi、PR 或 nPR 的参与者称为响应者，具有 SD 和 PD 的参与者称为无响应者。
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从研究治疗开始到疾病进展或死亡的最早日期（最后一剂研究治疗后最多 3 个月）
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发生任何输液反应 (IR) 或严重输液反应 (SIR) 不良事件的参与者人数
大体时间：从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（最后一次研究治疗药物给药后最多 24 小时）
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输注反应定义为奥法木单抗输注开始后或苯达莫司汀输注结束后 24 小时内发生的事件。
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从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 60 天（最后一次研究治疗药物给药后最多 24 小时）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年3月1日
初级完成 (实际的)
2013年2月1日
研究完成 (实际的)
2015年11月1日
研究注册日期
首次提交
2012年1月19日
首先提交符合 QC 标准的
2012年1月26日
首次发布 (估计)
2012年1月30日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2017年1月19日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年11月22日
最后验证
2016年11月1日
更多信息
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