PI3K 抑制剂 BKM120 和多西紫杉醇治疗局部晚期、无法通过手术切除或转移的晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 在开始任何特定于研究的筛选程序之前授予的书面知情同意书，前提是患者有权在不影响的情况下随时退出研究
• 实体恶性肿瘤的组织学或细胞学确诊；患者应患有局部晚期、无法手术或转移性实体瘤，且至少有一个部位存在可测量的疾病 [如果适用]
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 预期寿命 >= 12 周
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 gm/dl
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 在正常上限 (ULN) 范围内（或 =< 3.0 x ULN，如果存在肝转移）
• 血清胆红素在 ULN 范围内（或 =< 1.5 x ULN，如果存在肝转移；或总计 =< 3.0 x ULN，对于有充分记录的吉尔伯特综合征患者，直接胆红素在正常范围内）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或 24 小时清除率 >= 50 mL/min
• 血清淀粉酶 =< ULN
• 血清脂肪酶 =< ULN
• 空腹血糖 =< 120 mg/dl
• 国际标准化比值 (INR) =< 2
• 镁 >= 正常下限
• 正常范围内的钾
• 总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内（不允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症）
• 有生育能力的女性必须在研究药物开始前 48 小时内进行阴性妊娠试验
• 有生育能力的男性和女性受试者必须同意在研究期间和接受最后一次研究药物剂量后的 90 天内使用双重屏障避孕措施、口服避孕药或避免性交

排除标准：

• 在研究定义治疗的第一天前 < 4 周以前接受过抗癌化疗、免疫治疗或研究药物；姑息性放疗 < 2 周；如果手术在治疗开始前 > 4 周进行，并且临床稳定并且一直在接受稳定的低剂量皮质类固醇治疗（例如， 地塞米松 2 毫克/天，泼尼松龙 10 毫克/天，在研究治疗开始前至少 14 天符合资格）；允许进行持续的激素治疗（促黄体激素释放激素 [LHRH] 拮抗剂、甲地孕酮）
• 既往接受过磷脂酰肌醇 3 激酶 (P1-3K) 抑制剂治疗
• 已知对 BKM120 或其赋形剂过敏的患者
• 患有急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎的患者

• 根据研究者或精神科医生的判断，患者患有以下任何一种情绪障碍，或者满足患者健康问卷 (PHQ-9) 中 >= 12 的分界点或满足 >= 15 的分界点广泛性焦虑症 (GAD-7) 情绪量表，分别对 PHQ-9 中关于潜在自杀念头的问题 9 选择“1、2 或 3”的积极回答（独立于 PHQ 的总分-9)

  • 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁症、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念的历史（伤害他人的直接风险）
  • >= 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级焦虑
• 腹泻患者 >= CTCAE 2 级

• 患者患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

  • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 筛查心电图 (ECG) 的校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒（使用针对 Fridericia [QTcF] 公式校正的 QT 间期）
  • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛
  • 除良性室性早搏外的室性心律失常
  • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
  • 需要起搏器的传导异常
  • 心脏功能受损的瓣膜病
  • 症状性心包炎
  • 由于需要停用其他药物而导致 QTc 延长的既往病史
  • 先天性长 QT 综合征或 40 岁以下不明原因猝死的一级亲属

• 患者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

  • 最近 6 个月内发生过心肌梗死，通过持续升高的心肌酶或持续的区域壁异常评估 LVEF 功能的文件
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
  • 有记录的心肌病
• 根据国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 4.0 版定义为 >= 2 级的活动性临床严重感染
• 研究者认为可能会干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
• 任何不稳定或可能危及患者安全及其方案依从性的情况
• 患者的糖尿病控制不佳、类固醇诱发的糖尿病或糖化血红蛋白 (HbA1c) > 7%
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
• 其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守
• 肺功能明显症状恶化；如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测的肺容量、一氧化碳扩散能力 (DLco)、室内空气中静息时的氧气 (O2) 饱和度，以排除肺炎或肺部浸润
• 可能显着改变 BKM 120 吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）；如前所述，将排除腹泻未解决的患者
• 接受过任何造血集落刺激生长因子（例如非格司亭 [G-CSF]、沙格司亭 [GM-CSF]）治疗的患者 =< 开始研究药物前 2 周；促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续
• 在开始研究药物前 7 天内服用过草药和某些水果的患者；草药包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮（DHEA）、育亨宾、锯棕榈和人参；水果包括细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 抑制剂塞维利亚橙子、葡萄柚、柚子或异国情调的柑橘类水果
• 在开始研究药物之前接受宽视野放射治疗 =< 4 周或有限视野放射治疗 =< 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 未采用有效节育方法的孕妇或哺乳期妇女或具有生育潜力的成年人；双重屏障避孕药具必须经过两性试用；口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效；有生育能力的女性，定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须血清妊娠试验阴性 =< 开始治疗前 48 小时
• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 适龄、有血管舒缩症状史）或自发性闭经 6 个月且血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 40 mlU/mL（仅适用于美国：雌二醇 < 20 pg/mL）或进行过双侧卵巢切除术（与或没有子宫切除术）至少六周前；在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，在治疗期间必须在停止治疗后的 4 周（5 T1/2）内使用高效避孕；高效避孕被定义为：

  • 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 绝育：至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；如果仅进行卵巢切除术，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
  • 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）；对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

  • 使用以下任意两项 (a+b) 的组合：

    • a) 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    • b) 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
  • 不允许口服避孕药、注射或植入激素方法，因为 BKM120 可能会降低激素避孕药的有效性
  • 有生育能力的女性在开始治疗前必须有阴性血清妊娠试验 =< 48 小时
  • 可育男性，定义为所有生理上能够怀孕后代的男性，在治疗期间必须使用避孕套，在停止治疗后 4 周 (5 T1/2) 和额外 12 周（停用研究药物后总共 16 周）并且不应生育这个时期的孩子
  • 男性研究对象的女性伴侣在服用任何研究药物期间和研究治疗的最后一剂后 16 周内应使用高效避孕措施
• 无法吞咽口服药物
• 研究者认为，严重的胃肠道疾病可能会干扰 BKMI20 的吸收（例如 显着、不受控制的炎症性肠病、6 个月内有腹瘘或胃肠道 [GI] 穿孔史、广泛的小肠切除术和需要管饲或肠外补液/营养）
• 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物
• 接受类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗的患者；注意：局部应用（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的；接受过稳定的低剂量皮质类固醇治疗（例如 地塞米松 2 毫克/天，泼尼松龙 10 毫克/天）在研究治疗开始前至少 14 天符合资格
• 目前正在接受已知为 CYP3A 同工酶的中度和强抑制剂或诱导剂药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物（请注意，与弱 CYP3A 抑制剂共同治疗是允许）
• 在开始研究药物之前接受化疗或靶向抗癌治疗 =< 4 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素-C 为 6 周）的患者必须在开始试验前恢复到 1 级
• 在开始研究药物之前接受过任何连续或间歇性小分子治疗（不包括单克隆抗体）=< 5 个有效半衰期或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 不得同时服用丙戊酸、利福平、苯巴比妥、苯妥英或卡马西平
• 目前正在服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂的患者
• 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作