Ингибитор PI3K BKM120 и доцетаксел при лечении пациентов с распространенной солидной опухолью, которая является локально распространенной, не может быть удалена хирургическим путем или метастатической

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, предоставленное до начала любых процедур скрининга, связанного с исследованием, с пониманием того, что пациент имеет право выйти из исследования в любое время без ущерба
• гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидного злокачественного новообразования; у пациента должна быть местно-распространенная, неоперабельная или метастатическая солидная опухоль по крайней мере с одним очагом поддающегося измерению заболевания [если применимо] (в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] для солидных опухолей или соответствующей классификацией/критериями заболевания для целевой популяции)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах верхней границы нормы (ВГН) (или = < 3,0 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Билирубин сыворотки в пределах ВГН (или = < 1,5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печень; или общий = < 3,0 x ВГН при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 50 мл/мин.
• Амилаза сыворотки =< ВГН
• Липаза сыворотки =< ВГН
• Глюкоза плазмы натощак = < 120 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2
• Магний >= нижняя граница нормы
• Калий в пределах нормы
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бисфосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 48 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты мужского и женского пола с детородным потенциалом должны дать согласие на использование мер двойной барьерной контрацепции, оральной контрацепции или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Предыдущая противораковая химиотерапия, иммунотерапия или исследуемые агенты < 4 недель до первого дня исследования, определяющего лечение; паллиативное облучение < 2 недель; пациенты, которым проводится радиохирургия гамма-ножом по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если процедура была выполнена более чем за 4 недели до начала лечения, они клинически стабильны и получали стабильную терапию кортикостероидами в низких дозах (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения; разрешена постоянная гормональная терапия (антагонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона [LHRH], мегестрол)
• Предшествующее лечение ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (P1-3K)
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.
• Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

• Пациенты имеют любое из следующих расстройств настроения по оценке исследователя или психиатра, или у которых пороговое значение >= 12 в Опроснике здоровья пациента (PHQ-9) или пороговое значение >= 15 в Опроснике здоровья пациента (PHQ-9) Шкала настроения генерализованного тревожного расстройства (ГТР-7) соответственно или выбор положительного ответа «1, 2 или 3» на вопросы № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ). -9)

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
  • >= Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), тревога 3 степени
• Пациенты с диареей >= CTCAE степени 2

• У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (с использованием интервала QT, скорректированного по формуле Fridericia [QTcF])
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит
  • Удлинение интервала QTc в анамнезе в результате приема других лекарств, что потребовало отмены этого лекарства.
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или родственник 1-й степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет

• Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе (3-4 функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• Активные клинически серьезные инфекции, определяемые как >= степени 2 в соответствии с Национальным институтом рака (NCI) CTCAE, версия 4.0
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Любое нестабильное состояние или состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента и соблюдение им протокола.
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет, стероидный диабет или гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
• Значительное симптоматическое ухудшение функции легких; при наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность исследования легочной функции, включая измерение предполагаемых объемов легких, диффузионной способности монооксида углерода (DLco), насыщения кислородом (O2) в состоянии покоя на комнатном воздухе.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM 120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки); пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее
• Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, филграстим [Г-КСФ], сарграмостим [ГМ-КСФ]) = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата; Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• Пациенты, принимавшие лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; фрукты включают ингибиторы цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A) апельсины севильи, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые
• Пациенты, получившие широкопольную лучевую терапию =< 4 недель или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии
• Беременные или кормящие грудью женщины или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью; двойные барьерные противозачаточные средства должны использоваться представителями обоих полов на протяжении всего испытания; на пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования; женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность = < 48 часов до начала лечения
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл (только для УЗИ: и эстрадиол < 20 пг/мл) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с или без гистерэктомии) не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения в течение 4 недель (5 Т1/2) после прекращения лечения; Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  • Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

    • а) Размещение внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • б) Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 48 часов до начала лечения.
  • Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презерватив во время лечения, в течение 4 недель (5 T1/2) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 16 недель после прекращения приема исследуемого препарата) и не должны быть отцами. ребенок в этот период
  • Женщина-партнер исследуемого мужчины должна использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема любого исследуемого агента и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Неспособность глотать пероральные препараты
• Значительные желудочно-кишечные расстройства, по мнению исследователя, могут препятствовать всасыванию BKMI20 (например, выраженное неконтролируемое воспалительное заболевание кишечника, наличие в анамнезе абдоминального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев, обширная резекция тонкой кишки и потребность в кормлении через зонд или парентеральной гидратации/питании)
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другим иммунодепрессантом; Примечание: актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) допускаются; пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, находящиеся на стабильном лечении низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата (обратите внимание, что одновременное лечение слабыми ингибиторами CYP3A является допустимый)
• Пациенты, получившие химиотерапию или таргетную противораковую терапию =< 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата, должны восстановиться до степени 1 перед началом исследования.
• Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) = < 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Не допускается одновременный прием вальпроевой кислоты, рифампина, фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.
• Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.